Трансплантація та подагра - Swiss Medical Review
резюме
Поширеність гіперурикемії та подагри висока у реципієнтів трансплантатів і становить відповідно 50-80% та 2-13%. Це пояснюється головним чином неминучим використанням антикальциневринів у імунодепресивних режимах. Наявні дані в основному стосуються циклоспорину при трансплантації нирки. Циклоспорин зменшує нирковий кліренс сечової кислоти за рахунок зменшення клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Клінічна картина подагри у реципієнтів трансплантатів, як правило, важча і спостерігається у пацієнтів молодшого віку, ніж у загальної популяції. Через хворобливість, пов’язану з судомами, та ризик хронічного подагричного артриту необхідне адекватне лікування. Рецепт ліків повинен бути індивідуальним та враховувати взаємодію із комедіаціями, функцію різних органів та особливості пацієнта.
Вступ
Застосування циклоспорину з кінця 1970-х значно покращило прогноз трансплантації твердих органів, зменшивши частоту гострого відторгнення.
Циклоспорин є імунодепресантом класу антикальциневринів, як і такролімус. Антикальциневрини є частиною стандартного імунодепресивного режиму при трансплантації; різні за своєю хімічною структурою циклоспорин і такролімус працюють, блокуючи активацію Т-клітин шляхом інгібування клітинного кальциневрину. Профіль їх безпеки порівнянний; основними несприятливими ефектами є нефротоксичність, нейротоксичність та артеріальна гіпертензія. Циклоспорин та такролімус були пов’язані з підвищеним ризиком розвитку гіперурикемії. 1 Хоча комбінація подагри та циклоспорину добре відома в літературі, комбінація з такролімусом ще недостатньо встановлена, можливо, через відносно недавнє введення та менш обширний рецепт.
Ця стаття зосереджується на частоті, причинах та особливостях клінічного прояву та лікування подагри у реципієнтів трансплантатів під циклоспорином.
Гіперурикемія та подагра у реципієнтів трансплантатів
Гіперурикемія визначається рівнем сечової кислоти, що перевищує 360 мкмоль/л у жінок в пременопаузі та 420 мкмоль/л у чоловіків. Це найбільш класично пов’язано з ризиком суглобової подагри, тобто гострого або хронічного запального мікрокристалічного артриту при внутрішньосуглобових преципітаціях кристалів уратів або уратової нефропатії. Подагри не існує без гіперурикемії, хоча показники сечової кислоти під час нападу можуть бути тимчасово в межах норми. Однак не у всіх пацієнтів з гіперурикемією систематично розвивається подагра, і ризик багато в чому пов’язаний з тяжкістю та тривалістю гіперурикемії (сукупний ризик).
Якщо серед загальної популяції поширеність гіперурикемії оцінюється приблизно в 18%, 2 вона досягає від 51 до 84% у реципієнтів трансплантатів під циклоспорином, залежно від груп. 3,4,5,6 Хоча більшість даних про це стосується реципієнтів трансплантації нирки, ці цифри знаходять при трансплантації серця 3, тоді як поширеність від 19 до 30% 4,5,6 повідомляється у реципієнтів трансплантатів без лікування антикальциневрином.
Поширеність подагри серед пацієнтів, які отримують циклоспорин, оцінюється від 2 до 13% 7, тоді як вона становить менше 1% у загальній чоловічій популяції та менше 0,5% у жінок. 8
Причини та механізми
Сечова кислота є кінцевим продуктом катаболізму нуклеопротеїдів. Виводиться нирками шляхом клубочкової фільтрації та проксимального канальцевого секрету. Гіперурикемія найчастіше є наслідком збільшення продукції, пов'язаної з недостатнім виведенням сечової кислоти.
Генетичні фактори, алкоголь, дієта, багата пуринами, певні ліки, ниркова недостатність, високий кров'яний тиск, ожиріння та резистентність до інсуліну є чинниками, які часто пов'язані з гіперурикемією, 9 не кажучи вже про патології, що походять від гіперкатаболізму нуклеїнових кислот гемопатії та злоякісні пухлини, хронічний гемоліз.).
Петльові діуретики, тіазиди, циклоспорин та такролімус, які часто призначають реципієнтам трансплантатів, асоціюються з гіперурикемією. Діуретики збільшують канальцеву реабсорбцію сечової кислоти, а також зменшують її секрецію за допомогою конкурентного механізму. 7 Циклоспорин зменшує кліренс сечової кислоти за рахунок зменшення клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. 7
Хоча у реципієнтів трансплантатів зазвичай накопичується кілька факторів ризику, зокрема гіпертонія, ниркова недостатність та прийом діуретиків, порівняльні дослідження показали, що циклоспорин є головним фактором ризику гіперурикемії, а отже, і подагри. 7
Клінічна презентація
Гіперурикемія зазвичай виникає незабаром після трансплантації; Дослідження показали, що 30–75% реципієнтів нирок, які отримували циклоспорин, вже мали гіперурикемію через два роки після трансплантації. 10.11
Подагра, яка зустрічається у 2-13% реципієнтів, які отримують циклоспорин, може спостерігатися лише через кілька місяців після виявлення гіперурикемії.
Якщо подагра трансплантованого може проявлятися у формі класичної подагри, то більш агресивні форми не є винятком. Вони характеризуються частими нападами, поліартикулярним ураженням, атиповими локалізаціями та ранніми ураженнями тофаків (подагра tophaceae), 12 тофі - відкладення потенційно повсюдних кристалів уратів (кістка, сухожилля, підшкірна клітковина). Ці клінічні картини пов’язані зі значною захворюваністю і можуть перерости в деструктивні артропатії.
Терапевтична допомога
Терапевтичне лікування подагри у реципієнтів трансплантатів ускладнене, насамперед, лікарськими взаємодіями із сучасними методами лікування, зокрема імунодепресантами, та можливою недостатністю органів, зокрема нирковою недостатністю, поширеність якої висока у пацієнтів. функція нирок часто недосконала.
Зауважте, що не існує контрольованих досліджень, які порівнювали б ефективність та толерантність різних методів лікування подагри у цій популяції.
Лікування гострої подагри
У загальній популяції нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ) є вибором лікування нападів подагри. Можливі альтернативи - це колхіцин та кортикостероїди. 12.13
У пацієнтів з трансплантацією прийом НПЗЗ є проблематичним. Вони можуть зменшити ниркову перфузію, вже порушену циклоспорином або такролімусом, і, таким чином, призвести до гострої ниркової недостатності. Вони також можуть погіршити вже існуючу ниркову недостатність, яка часто зустрічається у пацієнтів із тривалим антикальциневрином та у реципієнтів ниркової трансплантації (одиночна нирка, часткова функція). Вони також спричиняють затримку солі та води та підвищення артеріального тиску у цих пацієнтів, які часто вже страждають на гіпертонічну хворобу. Однак ці ефекти швидко зворотні після припинення лікування, введення якого за цим показанням обмежене у часі (7-10 днів); тому протипоказання відносне. У таких ситуаціях застосування нирок, що вибирають НРЗЗ (целекоксиб, рофекоксиб), не дає користі для нирок.
Системні кортикостероїди є терапевтичною альтернативою. Пероральна форма є, мабуть, найбільш прийнятною для пацієнта та найменш витратною, тоді як внутрішньосуглобові ін’єкції збільшують ризик зараження та повинні бути призначені для спеціалістів, особливо у цих пацієнтів із пригніченим імунітетом.
Імунодепресивна терапія у реципієнтів трансплантатів часто включає кортикостероїди. Тоді існує намір тимчасово збільшити дозування, беручи до уваги дози преднізолону, тобто від 15 до 30 мг/добу (яку слід відлучати протягом одного тижня), запропоновану для цього показання у пацієнтів, які не отримували попереднього лікування. За відсутності ниркової недостатності колхіцин у профілактичній дозі (0,5-1 мг/добу) іноді комбінують з кортикостероїдами, а потім продовжують у вигляді монотерапії протягом 7-10 днів для запобігання ефекту відскоку. 13 У разі частих нападів важливо пам’ятати, що багаторазове введення кортикостероїдів у високих дозах не позбавлене негативних наслідків (остеопороз, некроз кісток).
Пероральний колхіцин у терапевтичній дозі є альтернативою, але час для отримання сприятливого ефекту довший, ніж при застосуванні НПЗЗ. Його терапевтичний запас також вужчий; максимальні дози, запропоновані при відсутності ниркової недостатності, становлять 4 мг/добу в перший день, потім 2 мг/добу протягом максимум трьох днів. При нирковій недостатності дозу слід зменшити до 1 мг/добу 14, а сукупну дозу 3 мг на приступ не слід перевищувати. Небажані ефекти є серйозними, але в значній мірі залежать від дози та оборотні, якщо лікування вчасно перервано (травна, нервово-м'язова, гематологічна токсичність); розлади травлення у вигляді діареї та блювоти, як правило, є першими ознаками інтоксикації і вимагають негайного припинення лікування.
Гостра подагра не є визнаним показанням для введення рекомбінантного урат-оксидазного ферменту, розбурикази (Fasturtec ®), який каталізує окислення сечової кислоти до розчинного алантоїну. Це дороге та потенційно імуногенне лікування (утворення нейтралізуючих антитіл, алергічна реакція). Проте випадкове його використання може бути виправданим у дуже конкретних випадках, які іноді спостерігаються у популяції реципієнтів трансплантатів.
Нарешті, не слід ігнорувати такі допоміжні заходи, як рельєф суглобів та місцеве застосування льоду.
Безсимптомна гіперурикемія не є показанням до гіпоурікемічної терапії серед загальної популяції. Таке лікування рекомендується у разі подагри, що подає топи, частих нападів (> 2-3 напади/рік) та уратової нефропатії. 13.16
Немає конкретних та консенсусних рекомендацій щодо ведення реципієнтів трансплантатів, незважаючи на високу поширеність гіперурикемії та подагри серед цієї популяції. Тим не менш, на емпіричній основі, серйозність патології у цих пацієнтів могла б аргументувати користь попереднього введення знижуючого урат лікування.
Аллопуринол - це засіб для зниження уратів, який діє, пригнічуючи вироблення сечової кислоти, блокуючи ксантиноксидазу. Побічні ефекти, в основному шкірні, частково залежні від дози, є частими. Оскільки алопуринол та його активний метаболіт виводяться нирками, дозування слід пристосувати до функції нирок (кліренс креатиніну
Існує відносне протипоказання до поєднання алопуринолу та азатіоприну через потенційно небезпечну фармакокінетичну взаємодію. Аллопуринол блокує метаболізм азатіоприну, що призводить до накопичення імунодепресанта та високого ризику мієлотоксичності. У разі одночасного прийому рекомендується зменшити дозу азатіоприну на 50-75% і не перевищувати добову дозу 50 мг алопуринолу. 12,16 Однак сьогодні азатіоприн рідко призначають для трансплантації і при необхідності його можна замінити мофетилом мікофенолатом.
Введений під час кризи алопуринол збільшує ризик хронічних розладів. Рекомендується не починати такий вид лікування до трьох-чотирьох тижнів після нападу, коли всі запальні ознаки зникнуть. Механізм не з’ясований до кінця, однак згадується гіпотеза шкідливих коливань рівня сечової кислоти при походженні тканинних опадів та осадження кристалів. Так само не рекомендується переривати хронічне лікування алопуринолом під час кризи.
Комбінація профілактичної дози колхіцину (0,5-1 мг/добу) та алопуринолу протягом декількох місяців рекомендувалась на емпіричній основі для зменшення ризику повторного нападу. 13 Ці рекомендації є дискусійними у пацієнтів з нирковою недостатністю; насправді випадки нейроміопатії були віднесені до профілактичного лікування колхіцином (0,6 мг/добу) у пацієнтів з трансплантацією з нирковою недостатністю. 17
Урикозурики є другим вибором через їх відносну неефективність при нирковій недостатності та ризик сечокам’яної хвороби. Як і алопуринол, їх не слід вводити під час нападу. Бензбромарон - єдиний урикозурій, що все ще доступний на ринку Швейцарії. Ця речовина була пов’язана із випадками фульмінантного гепатиту та була предметом попередження FDA.
Повинні бути запропоновані звичайні загальні заходи, рекомендовані під час подагри (відповідна дієта, зниження споживання алкоголю, артеріальний тиск та контроль ваги), але, як правило, недостатні для того, щоб можна було відмовитись від медикаментозного лікування у реципієнтів, які отримували циклоспорин.
Продемонстровано урикозуричні властивості лозартану та фенофібрату. Якщо необхідне лікування артеріальної гіпертензії, серцевої недостатності або гіперліпідемії, ці речовини можуть становити ад'ювантну терапію. І навпаки, петльові діуретики та тіазиди, що зменшують кліренс сечової кислоти, слід припиняти, коли це можливо.
Подагра - це клінічний діагноз. Тим не менше, однозначна демонстрація кристалів уратів під поляризаційним мікроскопом підтверджує діагноз, і пункція в принципі повинна проводитися під час першого нападу, а потім у разі діагностичних сумнівів.
Рівень сечової кислоти слід регулярно перевіряти у всіх реципієнтів. Після введення гіпоурікемічного лікування метою, необхідною для терапевтичного успіху, є нормалізація цього показника. З іншого боку, вимірювання екскреції сечової кислоти з сечею не є корисним для лікування цих пацієнтів і не рекомендується регулярно.
Висновок
Поширеність подагри висока серед трансплантованої популяції незалежно від трансплантованого органу. У цих пацієнтів часто є кілька факторів ризику гіперурикемії, головним з яких є застосування антикальциневрину, добре встановленого для циклоспорину та ймовірного, хоча і менш вираженого, такролімусу.
Хоча подагра, як правило, є більш агресивною у реципієнтів трансплантатів, ніж серед загальної популяції, наразі немає конкретних рекомендацій щодо ведення цих пацієнтів. Переваги раннього початку знижуючої сечі терапії у вторинній профілактиці або навіть у первинній профілактиці невідомі через відсутність контрольованих досліджень з цього питання. Відсутні також порівняльні дослідження щодо ефективності та безпеки лікування подагри. Тому терапевтичний вибір частково базується на звичках та досвіді різних центрів. Призначення ускладнюється необхідністю враховувати взаємодію з імунодепресивними методами лікування, можливу недостатність органів, зокрема ниркову недостатність, профіль побічних ефектів та особливості пацієнта.
Незважаючи на ці застереження, подагру потрібно лікувати, як і інші ускладнення трансплантації, оскільки добре проведене лікування є, як правило, ефективним та дозволяє уникнути значної захворюваності та середньострокових наслідків.