Тропічна лихоманка П’ять питань про малярію - спектр науки
Тропічна лихоманка: п’ять питань про малярію
Чи можете ви поїхати на відпочинок до Африки чи Південно-Східної Азії, не боячись малярії? Звичайно, є ліки проти цього, багато хто думає. Але збудники хвороби стають дедалі стійкішими. Що це означає для людей в районах малярії, для відпочиваючих - а також для нас у Європі?
Чому з’являється все більше стійких збудників?
Одноклітинний збудник малярії Plasmodium falciparum багато чому навчився. Він збирає зміни в своєму геномі, які роблять його все менш і менш сприйнятливим до наркотиків проти тропічної хвороби. Наприклад, штам KEL1/PLA1 має, щонайменше, два типи мутацій у своєму репертуарі, які роблять його нечутливим до речовин дигідроартемізинін та піперахін. Стійкий мікроб вперше з’явився в Західній Камбоджі, саме в тому ж році, коли комбінація двох активних інгредієнтів була обрана там як засіб вибору проти малярії. Оскільки ці препарати вже не могли йому нашкодити, штам швидко поширився і витіснив інші, нестійкі штами Plasmodium falciparum. У геномі деяких нащадків KEL1/PLA1 подальші мутації також були реалізовані в третьому гені. Вони, очевидно, роблять паразита ще більш стійким і полегшують його поширення в сусідні країни.
Сьогодні в деяких регіонах Південно-Східної Азії понад 80 відсотків циркулюючих штамів стійкі до дігідроартемізиніну та піперахіну. Це результат масштабного дослідження, в якому дослідницька група під керівництвом Оліва Міотто з Університету Махідол у Бангкоку досліджувала зразки хворих на малярію з 2007 по 2018 рік. Цінності надзвичайні, але загальна картина також лякає: за останні роки звичайні діючі речовини не змогли вилікувати майже половину всіх пацієнтів у Камбоджі, Таїланді та В’єтнамі. Дослідники побоюються, що стійкі паразити можуть також поширитися за межі Південно-Східної Азії - наприклад, в Африці, де у всьому світі зафіксовано найбільше випадків малярії.
"Дигідроартемізинін і піперахін насправді є невдалою комбінацією", - говорить Бенджамін Мордмюллер з Тюбінгенського університету імені Еберхарда Карла. Оскільки, якщо збудник розвинув стійкість до швидкодіючого похідного артемізиніну, ймовірність стійкості до піперахіну також зростає. Хоча дигідроартемізинін утворює вільні радикали і, таким чином, швидко, але в короткостроковій перспективі бореться із збудником малярії, піперахін є більш неспецифічним, але більш тривалим. Шестикольцева молекула «отруює» паразита, не даючи йому розщеплювати шкідливі продукти обміну. Разом ліки швидко ставлять паразита на коліна.
"Дигідроартемізинін та піперахін насправді є невдалою комбінацією" (Бенджамін Мордмюллер, тропічна медицина в Тюбінгенському університеті Еберхарда Карла)
Однак, якщо це замаскувало його білки - через зміни в генетичному плані - таким чином, що діюча речовина дигідроартемізинін їх більше не розпізнає, може знадобитися багато часу, поки піпераквін не вб'є його. Такі патогени, як штам KEL1/PLA1, роблять ще менше токсичних продуктів розпаду, які виникають, коли паразит атакує наші клітини крові. Оскільки завдяки певним мутаціям він має особливо ефективний метаболізм. Або він може просто транспортувати громіздкий піпераквін назад назовні за допомогою спеціального транспортера. У разі особливо упертих похідних KEL1/PLA1 ген цього транспортного білка також змінений - і, мабуть, працює краще. Але це не привід для паніки, адже зараз є кращі альтернативи та ефективніші комбінації речовин, каже Мордмюллер.
Чи є малярія проблемою бідності?
Опис малярії як тропічної хвороби викликає враження, ніби вам потрібно їхати в джунглі, щоб заразитися. Насправді половина світового населення живе в районах малярії. До неї належать понад 100 країн, особливо багатолюдні країни Африки, Азії та Латинської Америки. Це правда, що кількість інфекцій та смертей значно зменшилася за останні кілька десятиліть. Однак за останні три роки у світі не було досягнуто значного прогресу у зменшенні випадків малярії, пише Приватний тропічний інститут Dr. Гонтард, посилаючись на цифри, які Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ) оголосила у своєму "Всесвітньому звіті про малярію" за 2018 рік.
Причина: Хворі люди часто не можуть дозволити собі потрібні їм ліки. Наприклад, збудники в Африці були стійкими до дешевих традиційних антималярійних засобів, таких як хлорохін, з 1980-х років. Поява резистентності не означає, що захворювання неможливо вилікувати, пояснює фахівець з тропічної медицини Мордмюллер. "Якщо її своєчасно розпізнати, будь-яку малярію можна вилікувати - це, в основному, більше економічна, ніж біологічна проблема", - говорить він.
У 2017 році майже 90 відсотків із понад 200 мільйонів випадків малярії мали місце в африканських країнах. Найбільше смертей відбувається в районах, де населення не має доступу до медичної допомоги, каже Мордмюллер. Він є професором Інституту тропічної медицини та координує дослідження малярії, які проводяться за допомогою установ-партнерів в африканських країнах, таких як Габон, а також у Південно-Східній Азії. "Малярія - це хвороба, при якій система охорони здоров'я та економічне становище країни відіграють важливу роль", - сказав Мордмюллер.
ВООЗ намагається підтримати постраждалі країни у боротьбі з тропічною хворобою. Вже в 2016 році організація визначила 21 країну, яка, на її думку, зможе викорінити хворобу до 2020 року. За 2018 рік сім країн більше не повідомляли про випадки малярії, включаючи Іран, Китай та Малайзію. У своєму поточному звіті про стан ВООЗ повідомляє про "хороший прогрес". Але вона хоче ще більшого: до кінця 2030 р. Глобальні випадки малярії та рівень смертності повинні зменшитися щонайменше на 90 відсотків.
"В основному малярія є більше економічною, ніж біологічною проблемою" (Бенджамін Мордмюллер, спеціаліст з тропічної медицини в Тюбінгенському університеті Еберхарда Карла)
Стратегії та ліки, які передбачає організація охорони здоров’я, в основному оплачуються міжнародним фінансуванням та урядами. Хоча постраждалі країни вносять менше третини коштів, лише США забезпечують левову частку: у 2017 році це було більше мільярда доларів. Але навіть якщо так і залишиться, коштів буде недостатньо для досягнення довгострокових цілей ВООЗ . З 2020 року на це їй буде потрібно щонайменше 6,6 млрд доларів на рік - це більш ніж удвічі більше, ніж вона зараз має у своєму розпорядженні. Для того, щоб викорінити тропічну хворобу якомога далі, кожному - принаймні тим, у кого є гроші - доведеться глибше копатись у своїх кишенях.
Хвороба може також поширитися в Німеччині?
Він зустрічається не тільки в тропіках і субтропіках - малярія вже була рідною для Європи: До початку 20 століття повторювались спалахи лихоманки. Узбережжя, болота та болота були популярними місцями розмноження комара Anopheles, який передає хворобу людям. Дренаж і випрямлення річок позбавили комах місця їх проживання і значною мірою стримували хворобу. Однак після Другої світової війни над Німеччиною котилася нова хвиля малярії, яку спровокували заражені повернулися з війни та зруйновані райони, які пропонували комарам нову житлову площу. Лише в 1974 році в Європі офіційно було оголошено про знищення малярії.
Комар Anopheles вводить паразита в шкіру людини у вигляді спорозоїта. Він мігрує з крові в клітини печінки і розмножується там безстатевим шляхом. Потомство (мерозоїти) потрапляє в кров і заражає еритроцити. Там відбувається додатковий раунд множення. Далі виникають мерозоїти, але також статеві форми паразитів - так звані гаметоцити. Коли еритроцити лопаються, мерозоїти та гаметоцити знову потрапляють у кров. Мерозоїти знову заражають еритроцити. З кров’яним шротом комар Anopheles ковтає гаметоцити, які в їх кишечнику перетворюються на зрілі гамети. Жіночі та чоловічі статеві клітини з часом розмножуються статевим шляхом і утворюють спорозоїти, які накопичуються в слинних залозах комара, і чекають пошуку свого наступного господаря.
Однак через теплий клімат комар Anopheles знову поширюється. Теоретично він міг передавати не лише більш м’яку малярію-терціану, яка раніше була поширеною тут, у країні, але й важку тропіку малярії. У тропіках цю роботу виконують Anopheles gambiae та подібні види комарів, а також Anopheles funestus. Для них у наших широтах (як і раніше) занадто холодно - так само, як збудник Plasmodium falciparum.
Але мандрівники та іммігранти можуть принести із собою тропічні мікроби - а також комарів. За даними Інституту Роберта Коха, за останні роки в цій країні щорічно страждає від 500 до 600 людей. Більшість з них були заражені тропічною хворобою в Африці, Азії або Південній Америці. Однак люди рідко заражаються, поки не перебувають у літаку, аеропорту або в безпосередній близькості від імпортованих, інфекційних комарів - тоді говорять про «малярію в аеропорту». Такі випадки здебільшого частіше трапляються в південноєвропейських країнах, таких як Греція та Італія.
Якщо комар Anopheles, корінний у Німеччині, турбував зараженого відпочиваючого, чи міг би він тоді також перенести мікроб іншим людям та комарам? "Це може статися", - говорить Мордмюллер. Однак наші комарі не є ефективними переносниками паразита Plasmodium falciparum. Він вважає надзвичайно низькою ймовірність поширення хвороби в Європі та Німеччині. Для цього знадобиться велика кількість заражених людей. "Малярію дуже легко діагностувати та лікувати", - пояснює він. У Німеччині хвороба не підлягає повідомленню. Інфіковані люди негайно ставляться до стаціонару - це перериває шлях передачі.
Крім того, при температурі нижче 28 градусів Цельсія в комарі збудникам потрібно взагалі 12-18 днів, щоб стати інфекційними. Згідно з попередніми підрахунками, потрібно навіть 56 днів при 18 градусах Цельсія. Наші комарі Anopheles живуть не так довго - зазвичай вони гинуть через два-три тижні. Але зміна клімату приносить користь тропічним хворобам. Паразити та комарі можуть розмножуватися краще при більш високих температурах.
Зовсім недавно група дослідників під керівництвом Джессіки Уейт з Університету штату Пенсільванія дійшла висновку, що навіть нижчі температури і більш тонкі зміни, ніж очікувалося, значно прискорюють розвиток паразита Plasmodium falciparum. У журналі “Biology Letters” дослідники повідомляють, що тропічний комар Anopheles може мати лише 31 день, щоб заразитися при температурі 18 градусів Цельсія. Якщо потеплішає на п’ять градусів або температура коливається навколо цього значення - досить часто протягом дня та ночі - за їх результатами це триває лише близько 26 днів. Команда Уейта бачить мільйони людей в зоні ризику. "У процесі зміни клімату інфекційні комарі також можуть перенести паразита у вищі регіони, ніж раніше".
Однак Мордмюллер та клітинний біолог Тобіас Спілманн з Інституту тропічної медицини Бернгарда Нохта вважають поширення тропічного збудника в Німеччині низьким.
Наші ліки для подорожей незабаром більше не працюватимуть?
З огляду на профілактику малярії у вашому багажі або навіть у крові, тропічна хвороба не може вам нашкодити, думають деякі мандрівники. Але чи не можуть збудники також стати стійкими до цих препаратів? Так - і багато хто вже.
Маларон, перший вибір нашої аптечки, містить активні інгредієнти атовакуон та прогуаніл. Оскільки термін дії патентного захисту закінчився, препарат вже не такий вже дорогий - але, мабуть, все ще недоступний для найбільш постраждалих країн. Ці дві речовини діють за різними механізмами, ніж препарати, які в основному використовуються в Південно-Східній Азії. Але достатньо однієї точкової мутації, щоб зробити паразита нечутливим до атоваквону.
Це звучить гірше, ніж є, оскільки є також хороші новини: генетичні зміни також означають, що зародки більше не можуть передаватися комарами, за словами Мордмюллера. Мета-дослідження в 2017 році дійшло до висновку, що комбінована терапія атоваквоном та прогуанілом спрацювала у 89–98 відсотках випадків малярії. Тож, мабуть, відносно безпечна річ.
Мордмюллер погоджується. Він та його команда працюють над моделлю зараження людини малярією. Він хоче розробити методи, щоб якомога раніше перемогти фебрильну хворобу або навіть запобігти її заздалегідь. У своїй лабораторії в Тюбінгені він заражає здорових добровольців ослабленими збудниками малярії. Паралельно він дає їм такі препарати, як Малароне, які дозволяють їм виробляти імунітет, не перериваючи захворювання. Перше дослідження вже дало багатообіцяючі результати, повідомляє Мордмюллер. Надалі дослідники хочуть оптимізувати схему лікування та розробити тип вакцинації.
Що ви можете зробити, щоб захиститися від хвороби під час поїздки за кордон?
Як і у випадку інших захворювань на подорожі, не існує універсального безтурботного пакету проти малярії. Тим не менше, щороку експерти розробляють докладні рекомендації щодо профілактики малярії в популярних туристичних напрямках. Цього року вони вперше опублікували це у спеціалізованому журналі «Флугмедізин Тропенмедізин Рейземедізін». Для поїздок у райони з високим ризиком зараження (особливо в Африці на південь від Сахари) Німецьке товариство тропічної медицини та міжнародного здоров’я зазвичай рекомендує проводити профілактику за допомогою протималярійних препаратів. Чи слід їх приймати перед початком подорожі, чи носити їх лише як запобіжний захід і приймати їх у разі підозрілих симптомів, залежить від району подорожі та індивідуальних факторів. Для того, щоб бути максимально підготовленими проти тропічної лихоманки, завжди слід звертатися за порадою до лікаря.
По суті, є два способи запобігти хворобі: 1. Уникати укусів комах і 2. приймати протималярійні препарати. Оскільки на сьогодні щеплення проти малярії немає. Дослідницькі групи працювали над кандидатом на ім'я RTS, S. Однак його розробка все ще не завершена. До 2022 року близько 360 000 маленьких дітей у Малаві, Гані та Кенії мають щороку вакцинуватися цією речовиною в рамках пілотного тестування. У клінічному дослідженні, в якому взяли участь близько 15 000 маленьких дітей, вакцина змогла запобігти лише 30 відсоткам важких випадків малярії. Крім того, його потрібно вводити дітям загалом чотири рази, щоб досягти повного ефекту - логістичний та фінансовий виклик для країн, що розвиваються. І навіть якщо вакцина працює, її потрібно поєднувати з іншими заходами для надійного захисту людей від малярії.