Виявлення гена, пов’язаного з хворобою Гіршпрунга у дітей з синдромом Дауна UQAM
17 листопада 2015 року о 13:38.
Команда Лабораторії розвитку молекулярної генетики щойно зробила новий прорив у розумінні генетичних факторів хвороби Гіршпрунга. Кілька місяців тому його дослідникам вдалося створити модель миші, яка вперше відтворила сексуальну упередженість, пов'язану з хворобою, яка в основному вражає хлопчиків. Цього разу докторант Родольф Сорет зміг дати відповіді на іншу велику таємницю хвороби Гіршпрунга: її висока поширеність у дітей із синдромом Дауна - у 1% дітей із синдромом Дауна розвивається ця хвороба. У Гіршпрунга - поширеність у 40 разів вище ніж у загальній популяції. Дослідження, яке підписали Родольф Сорет, його директор Ніколас Пілон, професор кафедри біологічних наук та їх співробітники, є предметом статті, опублікованої в Journal of Clinical Investigation.
Хвороба Гіршпрунга, яку також називають агангліонічним мегаколоном, вражає приблизно одного з 5000 осіб. Вона є частиною нейрокристопатій, сімейства захворювань, спричинених порушенням клітин нервового гребеня (SCC), які мігрують на зародковій стадії в цілому. і беруть участь у формуванні таких структур, як внутрішнє вухо, обличчя, серце, пігментація шкіри та кишкова нервова система.
У міру розвитку ембріона НКЦ мігрують із стравоходу та шлунка в задній прохід, щоб колонізувати шлунково-кишкову систему. “У разі патології вони не досягають заднього проходу, пояснює Ніколас Пілон. Змінна довжина товстої кишки буде позбавлена клітин кишково-кишкової нервової системи, основною функцією яких є контроль моторики кишечника. Тому м’язи залишаються скороченими, а новонароджені страждають запорами, які можуть призвести до смерті через отруєння. Це дуже важкий стан, який зазвичай виявляється незабаром після народження ".
Ніколас Пілон і Родольф Сорет висунули гіпотезу, що надмірна експресія одного або декількох генів 21-ї хромосоми, яку діти з синдромом Дауна мають у 3 примірниках, а не в 2, буде брати участь у розвитку хвороби Гіршпрунга. Щоб підтвердити свою гіпотезу, а особливо виявити ці гени, вони пройшли генетичний скринінг з мишами. "Структура людських хромосом і мишей не однакова", - пояснює Ніколас Пілон. Трисомія 21 не існує у мишей, за винятком того, що в останніх ми знаходимо ті самі гени, що і в хромосомі 21 людини. Вони просто розподіляються по інших хромосомах ".
Незважаючи на складність генетичних маніпуляцій, принцип скринінгу простий: ген, відповідальний за пігментацію, вводять у ДНК мишей-альбіносів. "Клітини меланоцитів, відповідальні за пігментацію шкіри та волосся, також походять від нервового гребеня", - пояснює Ніколас Пілон. За допомогою ін’єкції цього гена було встановлено, що більшість мишей знову рівномірно пігментовані. Деякі, однак, закінчилися помітною пігментацією білих плям. Ці білі ділянки вказують на проблему в клітинах нервового гребеня ".
Дослідники виявили шість ліній мишей, які мали проблеми, пов'язані з SCC. Одна з цих ліній, названа Гольштейном, дозволила їм визначити винуватця: ген, який кодує тип білка, який називається колагеном 6. “Колаген 6 виділяється поза клітиною, він є складовою мікросередовища, пояснює дослідник. Оскільки клітина взаємодіє з мікросередовищем, цей білок впливає на її розвиток і поведінку ".
У випадку миші Голштейна CCN, які утворюють кишкову нервову систему, надмірно експресують ген, відповідальний за колаген 6. «Ці клітини виділяють занадто багато колагену 6 на своїй периферії, що заважає їм рухатися і мігрувати, звідки виникає проблема колонізація шлунково-кишкової системи, що призводить до хвороби Гіршпрунга », - пояснює він.
Біопсія хворих на Гіршпрунг дозволила дослідникам встановити зв'язок між мишами та людиною. Вони помітили, що кишково-кишкова нервова система цих пацієнтів виділяє більше колагену 6, кодованого геном, виявленим у людини ... на 21-й хромосомі! "Вважається, що цей патогенний механізм присутній у двох третинах випадків хвороби Гіршпрунга", - зазначає дослідник. А у дітей із синдромом Дауна з Hirschsprung кількість колагену 6 ще більше. Це підтверджує гіпотезу про те, що саме цей ген відповідає за схильність дітей із синдромом Дауна до розвитку хвороби Гіршпрунга ".
Єдиним способом лікування хвороби Гіршпрунга є хірургічне втручання, нагадує дослідник. “Це дуже інвазивна процедура, у неї багато побічних ефектів, і деякі діти не вникають. Ось чому важливо краще зрозуміти генетичні причини, пов'язані з розвитком клітин нервового гребеня, щоб пізніше мати можливість розробити альтернативні методи лікування ".