Вільні радикали Анатомія та фізіологія

Вільні радикали є атомами або молекулами, які містять непарні електрони. Зазвичай електрони існують в парі зі специфічними орбітами в атомах або молекулах. Вільні радикали, які містять лише один електрон на будь-якій орбіті, нестійкі до втрати або виграшу зайвого електрона, так що всі електрони в атомі або молекулі будуть попарно.

Окислювальний стрес відноситься до дисбалансу, який сприяє прооксидантам порівняно з антиоксидантами. Підвищений окислювальний стрес може призвести до значного пошкодження ліпідів, білків та ДНК. Процес пов'язаний із старінням і патогенезом таких захворювань, як атеросклероз, рак, діабет, цереброваскулярні захворювання, катаракта, хвороба Паркінсона, Альцгеймера, ревматоїдний артрит та м'язова дистрофія. Неконтрольоване вироблення вільних радикалів під час фізичних вправ викликає пошкодження м’язів та втому.

Теорія вільних радикалів кисню було відомо 50 років тому, однак лише за останні два десятиліття було виявлено їх роль у розвитку хвороб і, отже, сприятливий вплив на здоров'я антиоксидантів. (4)

Вільні радикали відіграють важливу роль у ряді біологічних процесів. Багато з них необхідні для життя, наприклад внутрішньоклітинне знищення бактерій фагоцитами, такими як гранулоцити та макрофаги. Дослідники вважають, що вільні радикали також беруть участь у деяких клітинних процесах сигналізації, відомих як окисно-відновна сигналізація.

Основними вільними радикалами кисню є супероксид і гідроксильний радикал. Вони походять від молекулярний кисень в умовах хімічного відновлення. Завдяки своїй реакційній здатності ці вільні радикали можуть брати участь у небажаних побічних ефектах із пошкодженням клітин. Надмірна кількість цих вільних радикалів може призвести до пошкодження клітин та апоптозу, сприяючи багатьом захворюванням, таким як: рак, інсульт, інфаркт міокарда, діабет та інші основні умови. Вважається, що багато видів раку є результатом реакцій між вільними радикалами та ДНК, що призводить до мутацій, які можуть впливати на клітинний цикл та призвести до новоутворення.

Оскільки вільні радикали необхідні для життя, організм має ряд ферментативних механізмів, щоб мінімізувати радикально спричинені пошкодження та відновити пошкодження. Антиоксиданти відіграють ключову роль у цих захисних механізмах. У здорових організмах захист від негативного впливу активних форм кисню здійснюється шляхом підтримки делікатного балансу між окислювачами та антиоксидантами. Таким чином, безперервне вироблення вільних радикалів в аеробних організмах повинно бути зрівняне з подібною швидкістю споживання антиоксидантів. Ферментативні або неферментативні антиоксиданти - це речовини, які перешкоджають утворенню вільних радикалів, вишукують їх та нейтралізують або відновлюють заподіяну ними шкоду. Захист від окисних пошкоджень та деяких хронічних захворювань досягається за допомогою різноманітних ендогенних та екзогенних антиоксидантів.

Класифікація вільних радикалів

Існує дві поширені форми вільних радикалів: активні форми кисню (АФК) і активні форми азоту (РНС). Приклади АФК включають: супероксидний аніон, перекис водню, високореактивний гідроксильний радикал та пероксильний радикал. РНС часто вважають підкласом АФК і включають: оксид азоту, оксид азоту, пероксинітрит, нітроксильний аніон та пероксинітритну кислоту.

Оксид азоту виробляється в біологічній системі за допомогою оксиду азоту синтетази. Фермент діє як каталізатор для перетворення L-аргініну та L-цитруліну в оксид азоту. Оксид азоту - це неелектрично заряджена ліпофільна молекула, яка містить єдиний спарений електрон, який реагує з супероксидними радикалами і виробляє пероксинітрит, що зменшує біоактивність оксиду азоту. Оксид азоту виступає посередником у роботі судин, викликаючи розширення судин і розслаблення гладкої мускулатури. (2)
Реактивні види азоту діють разом з АФК у клітинних ураженнях, викликаючи азотистий стрес, що відбувається, коли біологічній системі не вдається нейтралізувати та ліквідувати активні форми азоту. Відбуваються реакції нітросилації, які впливають на структуру білків і пригнічують їх функцію.

Аніон пероксинітриту є окислювачем, який викликає фрагментацію ДНК та окислення ліпідів.

Супероксидний аніон він виробляється переважно в мітохондріях. Молекулярний кисень утворює аніонний радикал супероксиду, додаючи електрон до діоксиду. Мітохондріальний електронно-транспортний ланцюг є основним джерелом утворення АТФ у біологічній системі. Під час передачі енергії невелика кількість електронів виходить і утворює супероксид-аніонний радикал, що бере участь у патофізіології багатьох захворювань.

Гідроксильний радикал є нейтральною формою гідроксид-іона, є високореактивним, небезпечним радикалом з дуже коротким терміном життя. В умовах стресу надлишок супероксиду сприяє утворенню гідроксилу. Пероксильний радикал є найпростішою формою пероксил нітриту, протонованої формою радикалу супероксидного аніона. Він ініціює перекисне окислення жирних кислот. Пероксисоми в основному відповідають за споживання кисню в клітині і підтримують низьку продукцію АФК, врівноважуючи концентрацію або активність ферментів, таких як каталаза. Таким чином, руйнування пероксисом забезпечує викид перекису водню в клітину та окислювальний стрес. (11)

Близько 2-5% споживаного кисню виходить із нормальних метаболічних шляхів, що призводять до утворення води та інших кінцевих продуктів і потрапляють у генерацію різних форм кисню, включаючи реактивні метаболіти. Вільні радикали характеризуються короткою тривалістю життя, нестабільністю та здатністю реагувати з іншими молекулами для досягнення стабільності.
Молекулярний кисень не є вільним радикалом, але діє як каталізатор утворення вільних радикалів.

Прооксиданти це ферменти/речовини, які спричиняють окислювальний стрес, утворюючи активні форми кисню або інгібуючи антиоксидантну систему. У біологічній системі людини 3 основні ферменти відповідають за утворення вільних радикалів супероксиду:

оксидаза НАДФН,
цитохром Р450 та
ксантиноксидаза. (11)

Джерела вільних радикалів

Вільні радикали виробляються або за допомогою нормального клітинного метаболізму, або із зовнішніх джерел (забруднення, куріння сигарет, опромінення, наркотики). Кисень - незамінний елемент життя. Коли клітини використовують кисень для отримання енергії, вільні радикали утворюються в результаті виробництва АТФ (аденозинтрифосфату) мітохондріями. (4)

Приклади джерел вільних радикалів:

побічний продукт клітинного дихання (наявність сполук окисно-відновного циклу)
синтезується у ферментативних гранулах: фагоцитарних клітинах, нейтрофілах та макрофагах (оксидаза, мієлопероксидаза)
мітохондрії (електронний транспортний ланцюг), пероксисоми (різні оксидази)
ендоплазматичний ретикулум (цитохроми P450 і b5)
цитозоль ксантину оксидоредуктази, перехідні метали - Fe, Cu - самоокиснення малих молекул (рибофлавін)
клітинна мембрана (NADPH оксидаза, циклооксигеназа, ліпоксигеназа)
шкіру через вплив іонізуючого випромінювання
препарати (гентаміцин, блеоміцин, циклоспорин, такролімус)
потрапляння в організм важких або перехідних металів (кадмій, ртуть, свинець, залізо)
промислові розчинники
куріння, гербіциди, пестициди, смажена та копчена їжа. (4)

Роль вільних радикалів

Корисна діяльність вільних радикалів

Ці високореактивні молекули атакують сусідні стабільні молекули, отримуючи електрон. По-друге, цільова молекула сама стає вільним радикалом і ініціює каскад подій, які в підсумку можуть призвести до пошкодження клітин. Однак на фізіологічному рівні вільні радикали допомагають підтримувати гомеостаз організму, діючи як перетворювачі сигналу. Вільні радикали також беруть участь у виробленні гормонів (тироксин), генеруються для знищення деяких видів бактерій і інкапсульовані збудники. (3)

У невеликих або помірних кількостях АФК та РНС необхідні для процесів дозрівання клітинних структур і виступають зброєю для захисної системи господаря. Фагоцити (нейтрофіли, макрофаги, моноцити) вивільняють вільні радикали знищує патогенні мікроби загарбники як частина захисного механізму організму. Наприклад, важливість вироблення АФК імунною системою очевидна для пацієнтів із дефіцитною мембраною НАДФН-оксидазою, що унеможливлює утворення супероксид-аніонного радикала, що призводить до множинних та стійких інфекцій.

Інші сприятливі ефекти АФК та РНС означають їх фізіологічну роль у функціонуванні ряду стільникова сигналізація. Вироблення їх з нефагоцитарних форм НАДФН-оксидази відіграє ключову роль у регуляції внутрішньоклітинного сигнального каскаду в різних типах нефагоцитарних клітин (фібробласти, ендотеліальні клітини, клітини гладких м’язів судин, серцеві міоцити та тканини щитовидної залози). Також, оксид азоту є внутрішньоклітинним месенджером для модуляція кровотоку, тромбозу та нервової активності. Це все ще важливо в неспецифічний захист господаря і для знищення внутрішньоклітинних збудників і пухлин. Ще однією корисною діяльністю вільних радикалів є індукція мітогенної відповіді. Коротше кажучи, АФК та РНС життєво важливі для здоров'я людини в помірних кількостях. (4)

Руйнівна діяльність вільних радикалів

Пошкодження клітин відбувається, коли вільні радикали стикаються з іншою молекулою і прагнуть витягти з неї іншу електронну пару для непарного електрона. Вільний радикал виймає електрон із сусідньої молекули, що призводить до перетворення цієї молекули у вільний радикал. Новий вільний радикал виймає електрон з наступної молекули, викликаючи хімічну реакцію в ланцюзі, утворюючи радикали. Вільні радикали, що утворюються в таких реакціях, з часом вирвуть електрон з молекули, яка змінюється і не може більше функціонувати. Така подія призводить до руйнування молекули та клітини, яка її містить.

Ініційована ланцюгова реакція може призвести до зшивання атомних структур, як це відбувається, коли в реакції беруть участь парні базові молекули в ланцюзі ДНК. Зшивання ДНК може спричинити різні аспекти старіння, особливо рак. Інші зшивки можуть відбуватися між жирами та молекулами білка, що призводить до утворення зморшок. Вільні радикали можуть окислювати ЛПНЩ, що є ключовою подією у формуванні бляшок атероми в артеріях, що призводить до серцевих захворювань та інфаркту. (3) (6)

Роль антиоксидантів

Антиоксиданти допомагають підтримувати фізіологічний рівень вільних радикалів для підтримання їх фізіологічної функції та запобігання патологічним ефектам, спричиненим дією окисного стресу. Окислювальний стрес - це стан дисбалансу між АФК та властивостями антиоксидантів. За цих обставин АФК перевищує антиоксиданти завдяки високому рівню, низьким антиоксидантним властивостям або їх поєднанню. (2)

Рак та окислювальний стрес

Розвиток раку у людини - це складний процес, що включає клітинні та молекулярні зміни, опосередковані різними ендогенними та екзогенними подразниками. Доведено, що окисне пошкодження ДНК відповідальне за розвиток раку. Ініціювання та сприяння розвитку раку пов'язані з хромосомними дефектами та активацією онкогенів вільними радикалами. Поширеною формою пошкодження є утворення гідроксильованих основ ДНК, що вважається важливою подією в хімічному канцерогенезі. Вони заважають нормальному росту клітин, викликаючи генетичні мутації та змінюючи нормальну транскрипцію генів. Окислювальні пошкодження також спричиняють безліч змін у структурі ДНК.

Наприклад, куріння та хронічне запалення від неінфекційних захворювань, таких як азбестоз, є джерелами окисного пошкодження ДНК, що сприяє розвитку раку легенів та інших пухлин. Тісна кореляція між споживанням жиру та смертністю від лейкемії, раку молочної залози, яєчників та прямої кишки у літніх людей може бути відображенням перекисне окислення ліпідів в надлишку. (7)

Канцерогенез шкіри та вплив УФА

Ультрафіолетовий компонент А сонячного світла (УФ-А з довжиною хвилі 320-400 нм) має потенціал генерувати окислювальний стрес у клітинах і тканинах, завдяки чому ендогенні та екзогенні антиоксиданти сильно впливають на біологічну дію УФА. Фізіологічні дози УФ-А викликають експресію генів (колагенази, гемоксигенази-1 та ядерних онкогенів), ефекти яких можуть бути значно посилені видаленням внутрішньоклітинний глутатіон (GSH) або збільшення життя молекулярного кисню. Повторний вплив на шкіру людини ультрафіолетового випромінювання призводить не тільки до канцерогенезу шкіри, але й до Фотостаріння через пошкодження ДНК.

Серцево-судинні захворювання та окислювальний стрес

Серцево-судинні захворювання мають багатофакторну етіологію, пов’язану з різноманітними факторами ризику його розвитку (гіперхолестеринемія, гіпертонія, куріння, діабет, неправильне харчування, стрес та фізична неактивність). Дані останніх досліджень підняли дискусію про основну або вторинну роль окисного стресу в цій хворобі. Дослідження підтвердили роль окисного стресу в ряді серцево-судинних захворювань, таких як атеросклероз, ішемія, гіпертонія, кардіоміопатія, гіпертрофія серця та застійна серцева недостатність.

Неврологічні захворювання та окислювальний стрес

Окислювальний стрес досліджували при таких неврологічних захворюваннях, як: хвороба Альцгеймера, Паркінсона, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, втрата пам’яті, депресія. Внаслідок хвороби Альцгеймера численні дослідження показали, що окисне пошкодження відіграє певну роль у втраті нейронів та прогресуванні деменції. Виробництво B-амілоїду, токсичного пептиду, який часто зустрічається в мозку цих пацієнтів, викликане окислювальним стресом і відіграє важливу роль у нейродегенеративному процесі. (9)

Хвороби легенів та окислювальний стрес

Сьогодні достатньо даних, щоб показати, що запальні захворювання легенів, такі як астма та хронічна обструктивна хвороба легень, характеризуються хронічним системним та місцевим запаленням та окислювальним стресом. Окислювачі також відіграють роль у спрацьовуванні запалення, активуючи різні фактори транскрипції кіназу та окислювально-відновну речовину.

Ревматоїдний артрит та окислювальний стрес

Ревматоїдний артрит - це аутоімунне захворювання, що характеризується хронічним запаленням суглобів та навколосуглобових тканин з інфільтратами макрофагів та активованими Т-клітинами. Патогенез захворювання продукується генерацією АФК та РНС у місці запалення. Про окислювальну деструкцію та запалення свідчать високі рівні ізопростани та простагландини у сироватці крові та синовіальній рідині.

Нефропатія та окислювальний стрес

Окислювальний стрес відіграє важливу роль при різних захворюваннях нирок, таких як: гломерулонефрит та тубулоінтерстиціальний нефрит, хронічна ниркова недостатність, протеїнурія, уремія. Нефротоксичність деяких препаратів, таких як: циклоспорин, такролімус, гентаміцин, блеоміцин, вінбластин, спричинена головним чином окислювальним стресом при перекисному окисленні ліпідів. Важкі метали та перехідні метали, що викликають різні форми нефропатії та канцерогенність, є сильними джерелами вільних радикалів в організмі.

Хвороби очей та окислювальний стрес

Окислювальний стрес бере участь у дегенерація жовтої плями вікові та катаракта шляхом зміни різних типів клітин ока, фотохімічно чи нефотохімічно. Під дією вільних радикалів кристалічні білки в лінзах можуть зшиватися і агрегуватися, що призводить до катаракта. У сітківці тривале опромінення може інгібувати мітоз у пігментному та хоріоїдальному епітелії, ураження зовнішнього сегмента фоторецепторів, пов’язане з перекисним окисленням ліпідів. (5)