Він характеризується відповіддю ...
Змішаний колагеноз - це системне аутоімунне захворювання, етіологія якого досі незрозуміла. Характеризується імунною реакцією на складові клітинного ядра-рибонуклеопротеїнів (RNP) та клінічними елементами інших колагенозів: системний червоний вовчак, склеродермія, ревматоїдний артрит, дерматоміозит/поліміозит. Основні прояви змішаного колагенозу (явища Рейно, набряки рук, пальці з «ковбасною» формою, склеродактилія, синовіт) пов’язані з одним або декількома вісцеральними розладами, іноді важкими (легенева артеріальна гіпертензія), з наслідками для життєвого прогнозу.
Метою цієї статті є огляд конкретного місця змішаних колагенозів у колагенозах. Представлено клінічні, серологічні та генетичні особливості цієї клінічної сутності.
Вступ
Кілька десятиліть тому лікарі помітили, що у пацієнтів з пошкодженням сполучної тканини є прояви вовчака, склеродермії, міозиту тощо. Ці захворювання називаються синдроми, що перекриваються. У 1969 р. Шарп та співавт. встановили, що існує тип синдрому перекриття з вовчаком, склеродермією, міозитом та ревматоїдним артритом, а також високий титр антитіл до специфічного антигену, що називається U1RNP.
Змішане захворювання сполучної тканини - рідкісний стан. У більшості випадків початок захворювання - від 20 до 50 років, і 8-9 з 10 пацієнтів - жінки. Хвороба не є спадковою. Може існувати генетична сприйнятливість: така сама генетична сприйнятливість виявляється при вовчаку, ревматоїдному артриті або синдромі Шегрена, які описані спільно. Зовнішні фактори також можуть зіграти свою роль. Деякі випадки змішаних захворювань сполучної тканини були описані після професійного впливу пацієнтів на полівінілхлорид.
Коллагенози (захворювання сполучної тканини) включають ряд синдромів, етіопатогенез яких невідомий до кінця, загальною ознакою є аутоімунне пошкодження одного або декількох органів. Клінічна картина часто є складною, а діагностика складною. Прояви залежать від уражених органів, ступеня запалення та розвитку хвороби. Загалом прогноз сприятливий, якщо хвороба лікувати належним чином. Тривалість життя подібна до вовчака.
Оцінка діагностичних критеріїв дозволила клініцисту визначити їх більш впевнено залежно від клініко-біологічних особливостей. Таким чином, діагноз системного червоного вовчака (СЧВ), ревматоїдного артриту (РА) склеродермії (Scl) або поліміозиту/дерматоміозиту (ПМ/СД) встановлюється на основі клінічних та біологічних проявів; однак, 25% клінічних та біологічних ознак занадто грубі, щоб їх можна було пов'язати з тими чи іншими сутностями. Вони згруповані під назвою недиференційовані захворювання сполучної тканини (UCTD); іноді ранні недиференційовані захворювання сполучної тканини (EUCTD). На ранніх стадіях захворювання сполучної тканини і особливо на початку синдрому перекриття або змішаного захворювання сполучної тканини прояви можуть бути дуже обмеженими і незвичними. Визначити тип захворювання неможливо (1,2).
Діагноз змішаного колагенозу базується на клінічних симптомах ураженого органу та наявності антитіл до U1RNP з високим титром. При підозрі на діагноз змішаного захворювання сполучної тканини призначаються функціональні тести легенів, кардіологічний контроль, обстеження нирок тощо. У разі м’язових або неврологічних страждань рекомендується електроміографія.
Більшість колагенозів експресуються одночасно з самого початку або поступово переплітаються, створюючи складну клінічну картину, яка називається синдромом перекриття. З часом колагеноз може прогресувати до клінічної сутності. Складні колагенози постійно пов'язують підвищений титр антитіл із складовими нуклон-рибонуклеопротеїнів (RNP). Вплив вагітності на змішані захворювання сполучної тканини або навпаки подібний до впливу вовчака. Є синдроми, що перекриваються, менш чітко визначені або не мають антитіл проти U1RNP.
Спочатку описаний G.-C Sharp у 1972 році, змішане захворювання сполучної тканини є аутоімунним станом ще невідомої етіології. Існує багато гіпотез (участь аутоантигенів та/або збудників інфекцій). Переважна серед жінок частота зростає між другою та третьою декадою життя. Характеризується наявністю підвищеного титру анти-U1RNP антитіл проти чутливих до РНКази ядерних антигенів: U1 рибонуклеопротеїдів (U1RNP) та асоціацією клінічних елементів SLE, PR, SC1 та/або PM/DM (3-6).
Діагностичні критерії змішаного колагенозу
(за Аларкон-Сеговія та Вільяреал, 1987)1. Серологічний
• Збільшення титру анти-RNP антитіл
2. Клініки
• Набряки кистей
• Синовіт
• Міозит (гістологічний або біологічний)
• Феномен Рейно
• Акросклероз з проксимальною склеродермією або без неї.
Для діагностична, необхідний серологічні критерії і щонайменше 3 клінічні критерії, включаючи міозит або синовіт (крім тріади, набряку кисті, міозиту, явищ Рейно, потрібен четвертий клінічний критерій).
Виходячи з цих критеріїв, діагноз змішаного захворювання сполучної тканини має чутливість 62,5% та специфічність 86,2%. Порівнянні результати отримують із використанням критеріїв Кана та Аппельбума. Збільшення чутливості можна отримати, використовуючи термін міалгія замість міозиту, тоді чутливість становила 81,3%, не зменшуючи специфічності.
Критерії класифікації (після Аларкон-Сеговія) включають:
- серологічний елемент - наявність анти-RNP антитіл з високим титром (> 1/64-1/128 при непрямій імунофлуоресценції), синус-ква не стан;
- клінічні критерії - набряк рук, синовіт, міозит, явища Рейно, акросклероз з проксимальним ураженням склеродермії або без нього.
Діагноз змішаного захворювання сполучної тканини можна встановити за наявності серологічного критерію та/або принаймні 3 клінічних критеріїв (за винятком тріади набряків рук - акросклероз - явища Рейно, що вимагає додаткового критерію, що дозволяє диференціювати склеродермію).
КЛІНІЧНА ДОШКА
Змішане захворювання сполучної тканини може проявлятися з самого початку з типовими ознаками та симптомами ВКВ, склеродермії, ревматоїдного артриту та поліміозиту/дерматоміозиту або, навпаки, виникати послідовно.
Початкова клінічна картина часто неспецифічний і включає астенію, міалгії/артралгії та (суб) гарячковий стан.
Типові прояви це виражається як явища Рейно, набряки рук, пальців з появою «ковбаси» та синовітів. Це називається синдромом Шарпа - змішаним захворюванням сполучної тканини без пошкодження внутрішніх органів. На практиці пошкодження будь-якого органу може статися з самого початку під час еволюції.
Клінічні прояви при змішаному колагенозі
· Загальні
Лихоманка, лімфаденопатія
· Кістково-м’язовий апарат
Артрит, артралгія, підшкірні вузлики, артропатія Жаку, ерозії кісток, міозит, міалгія
· Шкіра слизової
Набряк рук (пальці в «ковбасі»), висип, склеродактилія, кальциноз шкіри, виразки ротової порожнини, папули Готтрона, облисіння, геліотропний висип, вузлувата еритема, васкулітні виразки шкіри
· Серцево-судинні
Феномен Рейно, пошкодження капілярів, Артеріальні обструкції, Тромбоемболічні явища, Перикардит, Буферизація, Мітральний пролапс, Мітральне потовщення
· Дихальна
Легенева артеріальна гіпертензія, плеврит, потовщення плеври, інтерстиціальна пневмонія/фіброз, альвеолярні інфільтрати
· Ниркові
Гломерулонефрит, ниркова гіпертензія, нефротичний синдром
· Травна
Порушення руху стравоходу, псевдодивертикули, мальабсорбція, колічний пневматоз, панкреатит, аутоімунний гепатит
· Неврологічна
Нейропатія трійчастого нерва, головний біль, асептичний менінгіт, судоми, поперечний мієліт, периферична полінейропатія, васкуліт сітківки, синдром хвоща
Порушення опорно-рухового апарату
Пошкодження слизової шкіри
Пошкодження легенів
Пошкодження серцево-судинної системи
Серцево-судинні прояви змішаного колагенозу множинні. Перикардит - найпоширеніший прояв, він виникає у 20-30% пацієнтів зі змішаним колагенозом у вигляді рідини або потовщення перикарда, як правило, без гемодинамічних наслідків, навіть якщо тампонада. Ураження міокарда найчастіше є вторинним щодо легеневої артеріальної гіпертензії, це може бути навіть міокардит. Описані електрокардіографічні відхилення (гіпертрофія шлуночків та правого передсердя порушує внутрішньошлуночкову та атріовентрикулярну провідність). У 26% пацієнтів повідомлялося про передню стулку мітрального клапана, що нагадує ендокардит Лібмана-Сакса, та пролапс мітрального клапана.
Судинно-проліферація інтими та середня гіпертрофія малих та середніх судин зазвичай описуються при розтині. Окрім високого кров'яного тиску, ця васкулопатія також є причиною явищ Рейно та оклюзій цифрових артерій, які призводять до ішемічного некрозу, пошкодження аорти, коронарних артерій, ниркових та надниркових артерій. Судинні зміни виявляються у 50% пацієнтів на капіляроскопії.
Пошкодження нирок
На відміну від початкового опису Шарпа, пошкодження нирок не рідкість (10-50% пацієнтів). Найчастіше він проявляється як безсимптомний мембранний гломерулонефрит або є джерелом нефротичного синдрому.
Найважчий гломерулонефрит (III, IV та V стадії) зустрічається у 11% пацієнтів (12). Пошкодження судин нирок спричинене інтимною проліферацією, а іноді може ускладнюватися злоякісною гіпертензією та гострою нирковою недостатністю, подібно до гострого ниркового кризу при склеродермії.
Пошкодження шлунково-кишкового тракту
Неврологічні порушення
Гематологічні пошкодження
СЕРОЛОГІЧНІ ТА ГЕНЕТИЧНІ ХАРАКТЕРИСТИКИ
Сучасна концепція змішаного колагенозу пов’язана з імунною відповіддю на складові клітинного ядра, рибонуклеопротеїн U1 (U1-RNP), що призводить до присутності плямистих імунофлуоресцентно-подібних антинуклеарних антитіл та анти- (U1) snRNP антитіл. Зараз відомо, що імунна відповідь є складною та різноманітною, анти- (U1) -RNP та анти-RNP антитіла можна виявити в сироватці пацієнтів. Ця імунна відповідь є серологічним профілем, відмінним від того, що присутній в інших колагенозах.
Схематично РНП складаються з асоціації нуклеїнових кислот (РНК) і поліпептидів і беруть участь у дозріванні РНК, що передує посиленню в ядрі клітини (сплайсинг). Вони складають сплайсосому. Існує кілька типів RNP: з одного боку snRNP (малі ядерні рибонуклеопротеїди), які належать до (U1) snRNP і білків системи Sm, а з іншого боку hnRNP (гетерогенний ядерний RNP). Анти- (U1) snRNP-антитіла при змішаному колагенозі є анти- (U1) snRNP і специфічні для білків, що їх складають: білок 70 кД (раніше 68 кД), білок А і білок С. Ці поліпептиди асоціюються з (U1) - РНК, що визначає специфічну імунну відповідь. Додано кілька білків, що беруть участь у системі Sm: білки B1/B2, D1-3, E, F та G, які зв'язуються з (U1) -РНК (3-6).
При змішаному колагенозі серологічні характеристики пов’язані з імунною реакцією на сплайсосому, але ця реакція відрізняється від реакції, виявленої в інших колагенозах.
Серологічні, біологічні та генетичні характеристики змішаного колагенозу
1. Аутоантитіла, специфічні для змішаних колагенозів
• Анти- (U1) snRNP антитіла 70 кД, A і C, ізотипи IgG
• Анти- (U1) антитіла до РНК, ізотипи IgG та IgM
• Антитіла проти hnRNP-A2 (специфічний епітоп)
• Антитіла проти U1) snRNP B1/B2 IgM ізотипи (система Sm)
2. Високі аутоантитіла
• Ревматоїдний фактор
• Анти-ендотеліальні клітинні антитіла
• Антикардіоліпін, незалежно від бета-2GP 1
• Антифібрилінові антитіла
3. Відповідь Т-клітин
• Т-лімфоцити хелперного типу, реактивні з (U1) snRNP
4. Асоціації з HLA
• HLA DR4 та HLA DR2
багато високі аутоантитіла Повідомлялося про пацієнтів зі змішаним колагенозом: ревматоїдні фактори (50%), антитіла до ендотеліальних клітин, не залежні від бета2-глікопротеїну, та антикардіоліпіни 1. Антифібрилінові антитіла значно поширені у деяких пацієнтів зі змішаним колагенозом.
ІМУНОПАТОГЕННІ АСПЕКТИ
УСКЛАДНЕННЯ, МОРБІДНІСТЬ І Смерть
На відміну від початкового опису Шарпа, колагеноз не є доброякісним захворюванням, він найчастіше вражає такі життєво важливі органи, як легені, серце, ЦНС та/або нирки.
Смертність подібна до смертності від СЧВ і становить від 4 до 28%. На смертність в першу чергу впливає виникнення легеневої артеріальної гіпертензії, виявленої у 64% смертей, вона корелює з наявністю важких явищ Рейно.
На прогноз впливає неврологічні ускладнення (ураження ЦНС), нирка (стадії III, IV та V гломерулонефриту) та легеня (PAH) у 17%, 11% та 23% випадків, відповідно, еволюція деструктивного артриту може погіршити функціональний прогноз.
Інші важкі стани є причиною значної захворюваності та смертності: нефротичний синдром, нирковий криз, склеродермія, інсульт, ураження міокарда (хронічне вторинне легеневе серце HTAP, також міокардит), тромбоемболічні явища, пов’язані з антикардіоліпіновими антитілами, мезентеріальний артеріїт з перфорацією кольок, аутоімунний гепатит (рідше ускладнення печінкової енцефалопатії), тромботична тромбоцитопенічна пурпура та різні інфекції, пов’язані з терапевтичною імуносупресією.