Вірус імунодефіциту людини

Вірус імунодефіциту людини
(Вірус HI, ВІЛ)

вірус

Сімейство вірусів: Retroviridae
Підродина: лентівіруси
D: збудник синдрому набутого імунодефіциту (СНІД)
E: СНІД (синдром набутого імунодефіциту)
Q: SIDA (Синдром Іммунодефіциту)

1. Паразит, передача та поява
Топ

1.1. паразит
Вірус ВІЛ, який вперше був виділений від хворих на СНІД в 1983 році, є вірусом РНК. Він належить до незвичайного сімейства ретровірусів, лентивірусів (lentus = повільний, оскільки хвороба виникає пізно).

Існує 2 типи ВІЛ: ВІЛ-1 (з 9 підтипами) та ВІЛ-2. Епідемія ВІЛ-1 почалася на початку 1980-х років у великих містах США та Центральної Африки. Вважається, що воно виникло в Африці шляхом передачі вірусів імунодефіциту майму [SIV] людям.

Інфекційні частинки (діаметром приблизно 100 нм) складаються з капсиду та оболонкової мембрани, яка походить від мембрани клітини-хазяїна. Капсид містить геном вірусу ВІЛ, дві однакові одноланцюгові молекули РНК з 9000 основами кожна, різні ферменти (інтеграза, протеаза, зворотна транскриптаза) та інші регуляторні білки. Глікопротеїн gp41, який асоціюється з другим (gp120), інтегрований в оболонкову мембрану.
Після зворотної транскрипції вірусна генетична інформація інтегрується в геном клітини-хазяїна як дволанцюжкова ДНК.

Коли клітина-хазяїн активована, вірус HI починає розмножуватися. Провірусна ДНК служить шаблоном для синтезу вірусної РНК, яка транспортується в цитоплазму. Потім виробляються оболонка (env) та білки-попередники gag-pol. Складні процеси призводять до утворення частинок вірусу на мембрані клітини-господаря. Інфекційні частинки вірусу виділяються з клітини за допомогою брунькування. ВІЛ не є "літичним вірусом", але активні процеси можуть призвести до загибелі клітин.

Поглинання ЕМ зрілого віріона; Ч. Клімкайт

Продукти/функції гена

Ферменти зворотної транскриптази, протеази та інтегрази

Трансмембранні глікопротеїни: gp120 та gp41

Позитивний регулятор для транскрипції

Регулятор експресії вірусів

Дозволяє експортувати нескриптовані та частково нескладовані стенограми з ядра

Впливає на інфекційність частинок

Транспорт ДНК до ядра; Збільшення виробництва віріону; Зупинка клітинного циклу

Викликає внутрішньоклітинне зниження CD4 і збільшує виділення вірусу через клітинні мембрани

Збільшує реплікацію вірусу in vivo та in vitro. Нормативне регулювання CD4 та MHC класу II

Складні процеси призводять до утворення частинок вірусу на мембрані клітини-господаря. Інфекційні частинки вірусу виділяються з клітини за допомогою брунькування. ВІЛ не є "літичним вірусом", але активні процеси можуть призвести до загибелі клітин.

На фотографії зліва показано виділення частинок вірусу із зараженої CD4-позитивної Т-клітини.
TALC, Сент-Олбанс

1.2. спосіб передавання
Віруси HI передаються через заражену кров (переливання, підшкірні голки, спільні шприци з наркоманами), через неінактивовані вірусом препарати крові, а також через сперму та вагінальну рідину під час статевого контакту. Вірус може передаватися від інфікованої матері до або під час народження або під час годування груддю (вертикальна передача).

1.3. Виникнення
Епідемія ВІЛ поширилася по всьому світу («пандемія»). Наприкінці 2001 року ВООЗ підрахувала, що близько 40 мільйонів людей були заражені ВІЛ, близько 70% з них в Африці. Тільки в 2001 році було 5 мільйонів нових заражених людей! До кінця 2000 р. У Швейцарії було зареєстровано близько 25 000 випадків ВІЛ та 7032 випадки СНІДу; їхня захворюваність досягла максимуму в 1991/92 рр.

Через два-3 тижні після зараження білок капсиду (р24) можна виявити в сироватці крові за допомогою методів виявлення антигену (імунні ферментні методи, ІФА).
Специфічні антитіла (проти капсидного білка p24 та білка оболонки gp41) можна виявити приблизно через місяць після зараження. Позитивний результат пошукового тесту (зазвичай ІФА) підтверджується тестом підтвердження (Вестерн-блот).
Для з’ясування нової інфекції слід проводити тести на антиген та антитіла.
Скринінгові тести на антитіла марні для оцінки прогнозу, терапевтичних показань та курсу. Ланцюгова реакція полімерази (ПЛР) дозволяє кількісно визначати кількість вірусу (“вірусне навантаження”). Це важливо для моніторингу хіміотерапії. Крім того, кількісне визначення CD4-позитивних Т-лімфоцитів є важливим маркером для оцінки перебігу інфекції.

3. Взаємодія господар-паразит
Топ

Короткий огляд конкретних аспектів:

3.1 Вторгнення клітини-господаря
3.2 Клітина-хазяїн на службі розмноження вірусів
3.3 Механізми захисту господаря
3.4 Стратегії ухилення від вірусів перед захистом господаря

3.1 Вторгнення клітини-господаря
Вірус потрапляє в кров безпосередньо (шляхом ін’єкції) або контактує з тканиною через пошкодження слизової оболонки. Передбачається, що вірус спочатку зв'язується з дендритними клітинами (через так звані рецептори DC-SIGN). Вони транспортують вірус (не заражаючись продуктивно) в Т-клітинних областях дренуючого лімфатичного вузла і представляють вірусний антиген Т-клітинам.
Інфікування клітин господаря відбувається після специфічної взаємодії білка оболонки вірусу (gp 120) з молекулою CD4 на мембрані клітини господаря. Крім того, корецептори (рецептори хемокінів, включаючи CCR5 на макрофагах або CXCR4 на Т-клітинах) беруть участь у приєднанні вірусу до клітин-господарів. Інфіковані дефектом гена CCR5 (1 алель з делецією) мають уповільнений перехід до повної клінічної картини СНІДу порівняно з інфікованими 2 стандартними алелями. Майже опір є результатом видалення обох алелів! Вірусний трансмембранний білок gp41 також важливий при попаданні в клітину хазяїна.

3.2 Клітина-хазяїн на службі розмноження вірусів
Вірусна РНК транскрибується в одноланцюгову ДНК, а потім інтегрується в геном клітини-господаря у вигляді подвійної ланцюга. Тільки коли клітини-хазяїни активовані таким провірусом (наприклад, за допомогою імунної реакції), прихована інфекція закінчується, і ретровіруси реплікуються та «зароджуються». Результатом часто є загибель клітини-господаря. На додаток до цитолітичного ефекту, інші процеси, схоже, відіграють роль у зменшенні CD4-позитивних клітин.

3.3 Механізми захисту господаря
Здається, що цитотоксичні (CD8-позитивні) Т-клітини та Т-хелпери необхідні для імунного контролю вірусно заражених клітин.
У цьому випадку (рис. А), після фази латентності з ефективним контролем вірусів, СНІД спалахує, коли кількість CD4-позитивних клітин (Th) падає. Це збільшує вірусне навантаження (VL) з одночасною втратою цитотоксичних Т-клітин (CTL).
У виняткових випадках (рис. Б) - у деяких пацієнтів СНІД не протікає, не дивлячись на дуже тривалу ВІЛ-інфекцію. Кількість Т-хелперів і цитотоксичних клітин залишається високим, вірусне навантаження низьким. На таку ситуацію спрямована комбінована хіміотерапія.

Наскільки гуморальний імунітет (специфічні нейтралізуючі антитіла) та антитілозалежні клітинно-опосередковані реакції цитотоксичності (ADCC) також відіграють роль у захисті, наразі все ще відкрито.

3.4 Стратегії ухилення від вірусів перед захистом господаря
Віруси HI мають високий рівень мутації. Це пов’язано з високим рівнем помилок та відсутністю “коректури” під час транскрипції. Зворотна транскриптаза робить принаймні одну помилку за "прохід" (тобто синтезується 1 неправильний нуклеотид)! Віруси зі зміненими властивостями (наприклад, поверхневі епітопи) можуть уникнути індукованої імунної відповіді (стратегія ухилення). Ці мутації можуть призвести до високо вірулентних варіантів вірусу (з високим рівнем реплікації), які мають виражений тропізм для Т-лімфоцитів в процесі інфекції. Це на відміну від вірусів М-тропіків у початковій фазі зараження, які переважно вражають макрофаги.

4. Інфекція та хвороби
Топ

Без лікування ВІЛ-інфекція призводить до СНІДу у понад 95% інфікованих - через коротший або довший проміжок часу.

У багатьох випадках рання фаза ВІЛ-інфекції є невидимою. Однак також можуть спостерігатися грипоподібні симптоми та набряк лімфатичних вузлів.
Ця рання фаза інфікування супроводжується відносно безсимптомною латентною стадією, яка може тривати кілька років (в декількох випадках більше 10 років!). На цій стадії зараження можна виявити специфічні антитіла до ВІЛ. Величезне розмноження вірусів (до 10 до 10 нових частинок інфекційного вірусу на день!) Імунна система постійно ліквідує: у периферичній крові виявляється лише декілька заражених CD4-позитивних Т-лімфоцитів (приблизно 100-1000 клітин на 1 мільйон!).

Після цієї латентної фази хвороба починається з хронічно збільшених лімфатичних вузлів, втрати ваги та початку опортуністичних інфекцій (наприклад, кандидозу, грибкової інфекції). Можна говорити про комплекс, пов’язаний зі СНІДом.

ВІЛ-інфекція може залишатися стабільною протягом багатьох років на цій фазі або швидко призвести до повної клінічної картини СНІДу. Потім спостерігається подальше падіння CD4-позитивних клітин (нижче 400 на мікролітр). Критичний поріг - 200 CD4-позитивних клітин на мікролітр крові. Мережа фолікулярних дендритних клітин у лімфатичних вузлах дегенерує, і віруси більше не можна стримувати або антигени можуть бути представлені Т-клітинам.

Це робить імунні реакції неможливими і відбувається імунодепресія. Як результат, опортуністичні інфекції рецидивують і можуть виникати злоякісні пухлини. Досягнуто повної картини СНІДу. Віруси можуть атакувати мозок, що може призвести до неврологічних симптомів і, можливо, деменції.

Опортуністичні інфекції:
У Швейцарії опортуністичні інфекції виявляються у понад 80% випадків СНІДу при початковому клінічному діагнозі. Найпоширенішими є Candida spp. та Pneumocystis carinii, дві грибкові інфекції. Іншими важливими супутніми інфекціями є бактеріальна пневмонія, туберкульоз та цитомегаловірус. Токсоплазмоз є найпоширенішим найпростішим у Швейцарії. Подальші опортуністичні інфекції, що трапляються у всьому світі, можна знайти у списку нижче.