Високий кров’яний тиск, пов’язаний із синдромом Кушинга - Galenus Magazine

яний

Доктор Олена-Юліана Паску, фахівець з ендокринології,

Клініка харчування "Кілостоп", Бухарест

Синдром Кушинга викликаний тривалим впливом надлишку глюкокортикоїдів. Діагностика синдрому Кушинга передбачає поетапний підхід, і визначення причини може бути складним у деяких випадках. Гіпертонія присутня приблизно у 80% пацієнтів із синдромом Кушинга і може призвести до захворюваності та смертності. Запропоновано кілька патогенних механізмів для індукованої глюкокортикоїдами гіпертензії, включаючи функціональний надлишок мінералокортикоїдів, порушення регуляції ренін-ангіотензину та патологічний вплив кортизолу на судинну систему. Хірургічне усунення причини надлишку глюкокортикоїдів залишається оптимальним методом лікування синдрому Кушинга. Антиглюкокортикоїдні та гіпотензивні фармакологічні засоби та інгібітори стероїдогенезу можуть застосовуватися як допоміжна терапія при підготовці до операції та у випадках, коли операція протипоказана або не призвела до лікування.

Ключові слова: Синдром Кушинга, гіпертонія, глюкокортикоїди

Синдром Кушинга викликаний тривалим впливом надлишку глюкокортикоїдів. Діагностика синдрому Кушинга передбачає поетапний підхід, і встановлення причини може бути складним у деяких випадках. Гіпертонія присутня приблизно у 80% пацієнтів із синдромом Кушинга і може призвести до захворюваності та смертності. Запропоновано кілька патогенних механізмів для індукованої глюкокортикоїдами гіпертензії, включаючи функціональний надлишковий стан мінералокортикоїдів, підвищення регуляції системи ренін-ангіотензину та шкідливі ефекти кортизолу на судинну систему. Хірургічне вилучення причини надлишку глюкокортикоїдів залишається оптимальним методом лікування синдрому Кушинга. Антиглюкокортикоїдні та гіпотензивні засоби та інгібітори стероїдогенезу можуть використовуватися як допоміжні методи лікування при підготовці до операції, а також у випадках, коли операція протипоказана або не призвела до лікування.

Ключові слова: Синдром Кушинга, гіпертонія, глюкокортикоїди

Вступ

Синдром Кушинга - рідкісний ендокринологічний стан, що виникає внаслідок тривалого та патологічного впливу надлишку глюкокортикоїдів. Частота розвитку синдрому Кушинга варіюється залежно від досліджуваної популяції - від двох до трьох випадків на мільйон населення на рік [1-3]. Останні дані свідчать про те, що це, мабуть, недооцінка, і синдром Кушинга може бути більш поширеним, ніж вважалося раніше [4-5]. Ятрогенний синдром Кушинга, спричинений супрафізіологічними дозами глюкокортикоїдів, можливо, набагато частіше (хоча і недооцінений), ніж ендогенні причини.

Клінічні прояви синдрому Кушинга дуже різняться. Хоча діагностика проста у випадках із грубими проявами, діагностика може бути важкою при легкому гіперкортицизмі, тим більше, що жоден із ознак чи симптомів не є патогномонічним для синдрому (табл. 1). Однак деякі клінічні ознаки, про які повідомлялося для кращого розрізнення синдрому Кушинга від простого ожиріння, включають слабкість м'язів проксимальних відділів, легко набуваються синці, пурпурові смуги більше 1 см та високий кров'яний тиск [6 - 7]. Клінічна картина відрізняється у педіатричної популяції, де збільшення ваги та затримка росту є більш помітними [8].

Коли клінічна картина свідчить про синдром Кушинга, потрібно біохімічне підтвердження гіперкортицизму. Відповідно до Керівних принципів діагностики та лікування Ендокринного товариства 2008 року для початкової діагностики синдрому Кушинга можна використовувати будь-який з наступних тестів: вільний кортизол у сечі у цілодобовій сечі, нічний кортизол слини або тест на придушення дексаметазону (DXM, або при дозі 1 мг на ніч або тесті на низькі дози дексаметазону із загальною кількістю 2 мг/добу протягом 48 годин) [9].

Після двох різних тестів з ненормальними результатами встановлюється діагноз, і буде встановлена ​​причина синдрому Кушинга. Ендогенний синдром Кушинга можна класифікувати на ACTH-залежний синдром Кушинга та ACTH-незалежний синдром Кушинга. АКТГ-незалежний синдром Кушинга (15%) є наслідком збільшення вироблення вегетативного кортизолу внаслідок пухлин надниркових залоз (аденома або карцинома) або гіперплазії надниркових залоз. Причини синдрому Кушинга, залежного від АКТГ, включають збільшення вироблення АКТГ в гіпофізі (хвороба Кушинга, 70%) або інші пухлини (позаматковий синдром Кушинга, 15%) і рідко пухлини, що продукують кортикотропін-рилізинг (CRH) [10 11].

При всіх формах синдрому Кушинга нормальна секреція CRH та АКТГ пригнічується надмірним рівнем кортизолу. Таким чином, першим кроком у стратегії диференціальної діагностики є вимірювання рівня АКТГ у плазмі крові. Низьке або невизначене нормальне значення вказує на надниркове джерело гіперкортицизму, так звані АКТГ-незалежні форми. Для виявлення місця аномалії слід проводити візуалізацію надниркових залоз за допомогою комп’ютерної томографії (КТ).

Підвищений або неадекватний рівень АКТГ відображає патологію гіпофіза або ектопічне джерело АКТГ як причину надлишку кортизолу. Диференціювати ці дві етіології може бути важко. Спочатку потрібно зробити магнітно-резонансну томографію гіпофіза (МРТ). Якщо виявлено масу гіпофіза більше 6 мм, а біохімічне тестування за допомогою тесту на стимуляцію CRH та висока доза 8 мг DXM сумісні з хворобою Кушинга, подальше тестування не потрібно. Якщо біохімічне дослідження є суперечливим, а МРТ гіпофіза є нормальним або неоднозначним (з утворенням менше 6 мм), слід розглянути зразок з нижньої кам’янистої пазухи (IPSS). Крім того, IPSS можна отримати без додаткових біохімічних тестів, оскільки він має найвищу діагностичну точність. Значний центральний градієнт АКТГ відносно периферії під час IPSS (більше 2 до та більше 3 після введення CRH) вказує на хворобу Кушинга. За відсутності сугестивного діагностичного градієнта розгляд ектопічного джерела слід проводити з використанням різних методів візуалізації [3,10].

Високий кров'яний тиск при синдромі Кушинга

Підвищена смертність пацієнтів із синдромом Кушинга частково зумовлена ​​підвищеним ризиком розвитку судинних захворювань, що до п’яти разів перевищує загальну середню чисельність населення [2,12]. У проспективному дослідженні УЗД виявило атеросклеротичні бляшки в обох сонних артеріях у 8 з 25 пацієнтів з активною хворобою Кушинга [13].

Високий кров'яний тиск, аномальна толерантність до глюкози, діабет, дисліпідемія та вісцеральне ожиріння є загальними факторами серцево-судинного ризику у пацієнтів із синдромом Кушинга. Гіпертонія, хоча і не є незмінною, є загальною ознакою ендогенного синдрому Кушинга, з поширеністю приблизно у 80% серед дорослих. Це ще частіше (95%) при ектопічному синдромі Кушинга [14], тоді як у дітей та підлітків він рідше (приблизно 47%) [15]. На відміну від цього, гіпертонія присутня лише у близько 20% пацієнтів з ятрогенним синдромом Кушинга, де вона корелює з добовою дозою глюкокортикоїдів [16,17].

Дослідження чітко показали, що серед загальної популяції шанси на інфаркт міокарда, серцеву недостатність, інсульт та хвороби нирок зростають із підвищенням артеріального тиску [18]. У метааналізі 61 проспективного дослідження, яке включало населення у віці від 40 до 69 років, автори повідомили, що на кожні 20 мм рт. Ст. Підвищення систолічного артеріального тиску або на 10 мм рт.ст. діастолічного артеріального тиску спостерігалося подвійне підвищення. смертності від ішемічної хвороби серця та інсульту [19].

Через потенційний вплив гіпертонії на захворюваність та смертність важливо розуміти основну етіологію або накопичення етіологічних факторів та належним чином їх лікувати.

Фізіологія артеріального тиску при синдромі Кушинга

Здорові дорослі мають добові коливання артеріального тиску зі зниженням артеріального тиску під час сну. Це зниження схоже на зменшення секреції кортизолу і може відображати зниження чутливості до катехоламінів. Відсутність зниженого артеріального тиску, пов’язаного зі сном, виявляється при ряді патологічних станів, включаючи індуковану глюкокортикоїдами гіпертензію [20,21].

У 2004 році Захар'єва та його колеги провели дослідження, що оцінювало амбулаторний артеріальний тиск протягом 24 годин шляхом моніторингу 100 пацієнтів із синдромом Кушинга (80 із хворобою Кушинга та 20 із причинами надниркових залоз) та 40 пацієнтів з есенціальною гіпертензією. Вони виявили, що зниження нічного артеріального тиску у пацієнтів із кожним типом синдрому Кушинга було значно зниженим порівняно з пацієнтами з есенціальною гіпертензією. Однак нічне зниження частоти серцевих скорочень зберігалося в обох групах пацієнтів. Раптове зниження артеріального тиску протягом ночі покращилося при лікуванні синдрому Кушинга, і ступінь поліпшення негативно корелювала з тривалістю гіперкортицизму [22]. Введення супрафізіологічних доз екзогенних глюкокортикоїдів призводить до подібної втрати нічного зниження артеріального тиску [23].

Патогенез гіпертонії при синдромі Кушинга

Глюкокортикоїди відіграють важливу роль у регуляції артеріального тиску. Існує кілька механізмів, що пояснюють, як гіперкортицизм призводить до гіпертонії при синдромі Кушинга. Сюди входять мінералокортикоїдні ефекти кортизолу, активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи та дія кортизолу на периферичну судинну систему [17, 24].

Мінералокортикоїдні ефекти кортизолу: роль 11-бета-гідроксистероїддегідрогенази

Кортизол зв'язується як з рецепторами типу 1 (мінералокортикоїди), так і з рецепторами типу 2 (глюкокортикоїди). Індукована глюкокортикоїдами гіпертензія може опосередковуватися впливом кортизолу на обидва рецептори. На клітинному рівні доступність кортизолу модулюється двома ізоформами ферменту 11-бета-гідроксистероїддегідрогенази (11-β HSD) [25].

11-β HSD-1 - це фосфатно-залежний нікотинамід-аденин-динуклеотид (НАДФН) -фермент, який у більшій кількості експресується в печінці та жировій тканині. Він має двонаправлену активність і каталізує як дегідрування (перетворення кортизолу в кортизон), так і реакції відновлення (перетворення кортизолу в кортизол). In vivo він функціонує переважно як редуктаза, перетворюючи неактивний кортизон в активний кортизол. Ця активність редуктази заснована на високих концентраціях НАДФН, які, в свою чергу, залежать від активності гексозо-6-фосфатдегідрогенази в ендоплазматичному ретикулумі.

11-β HSD-2 є NAD-залежним ферментом і діє переважно як дегідрогеназа для перетворення кортизолу в неактивний кортизон. Він рясно виражений у класичних цільових мінералокортикоїдних тканинах, включаючи кору нирок, товсту кишку та слинні залози [17,25]. І 11-β HSD-1, і -2 присутні в ендотеліальних клітинах судин, клітинах коронарних артерій та гладких м’язах судин, модулюючи тим самим місцевий доступ кортизолу до судинного дерева [26,27].

In vitro рецептор мінералокортикоїдів має подібну спорідненість до зв'язування як з кортизолом, так і з альдостероном. Однак циркулюючий рівень кортизолу у здорових людей приблизно в 100-1000 разів перевищує рівень альдостерону. In vivo селективність ниркового мінералокортикоїдного рецептора щодо альдостерону вимагає перетворення кортизолу в кортизон з 11-β HSD-2, що робить неможливим зв'язування з мінералокортикоїдним рецептором [28,29].

Загальну активність 11-β HSD можна оцінити шляхом вимірювання стероїдних метаболітів сечі. І кортизол, і кортизон піддаються відновленню в кільці А на 5 α- і 5 β-редуктаз і 3 α-гідроксистероїддегідрогенази, що призводить до 5 β-тетрагідрокортизолу (ТГФ), 5 α-тетрагідрокортизолу (ало-ТГФ) і 5 β -тетрагідрокортизон (THE). Загальна активність 11-β HSD-1 та 2 в організмі відображається на співвідношенні кортизолу в сечі
(CLU) та метаболіти кортизону (THF + allo-THF/THE). Альтернативно, співвідношення вільного кортизолу та кортизону в сечі або співвідношення кортизолу та кортизону у плазмі крові також може допомогти в оцінці [25,30].

Можлива етіологія гіпертонії при синдромі Кушинга полягає у зменшенні ниркової конверсії кортизолу в кортизон, що сприяло би посиленню мінералокортикоїдної дії. При синдромі Кушинга коефіцієнт сечовиділення ТГФ + ало-ТГФ/ТЕ підвищений, особливо у пацієнтів з найвищим показником CLU. Ці висновки дозволяють припустити, що підвищений рівень кортизолу може перевершити фермент 11-β HSD-2 через насичення субстрату, що веде до зв’язування кортизолу з мінералокортикоїдним рецептором. Це може спричинити надмірний стан мінералокортикоїдів з гіпокаліємією, посиленою канальцевою нирковою реабсорбцією натрію, розширенням внутрішньосудинного об’єму та гіпертонією [14,31]. Ці висновки подібні до даних у пацієнтів з інактивуючими мутаціями 11-β HSD-2, що спричиняє `` очевидний синдром надлишку мінералокортикоїдів '' (САМ) (25). Однак при САМОМ рівні альдостерону та реніну пригнічуються порівняно з тими, що спостерігаються при синдромі Кушинга.

Вплив глюкокортикоїдів на судинну систему

Посилена дія ангіотензинової системи реніну (RAS)

На моделях гризунів глюкокортикоїди збільшують вироблення ангіотензиногену [36]. Незважаючи на це потенційне збільшення субстрату, концентрація ангіотензину II у плазмі крові та активність реніну зазвичай є нормальними або пригнічуються у пацієнтів із синдромом Кушинга. Однак дослідження на тваринах показали, що глюкокортикоїди підвищують концентрацію рецептора ангіотензину II типу 1 у мозку та периферичних тканинах. Він також стимулює вироблення інозитолфосфату-3, стимульований ангіотензином II, у клітинах гладких м’язів судин [37,38] та його вплив на центральний тиск [39]. У пацієнтів із синдромом Кушинга спостерігається підвищена реакція тиску на ангіотензин II, що свідчить про підвищену чутливість до препарату. Ці дані підтверджують уявлення про те, що RAS може відігравати роль у патофізіології індукованої глюкокортикоїдами гіпертензії, регулюючи центральні та периферичні рецептори ангіотензину II.