Вітамін D та хронічні захворювання нирок відновили інтерес до забутого вітаміну - Огляд
резюме
Смертність пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю значно перевищує показник, передбачений звичайними факторами серцево-судинного ризику. Дефіцит вітаміну D, широко поширений у цій популяції, також незалежно пов'язаний зі смертністю. Краще розуміння фізіології вітаміну D дозволило виділити так звані "позаниркові" функції цього вітаміну. Наприклад, завдяки своїм серцево-судинним ефектам, заміщення вітаміну D може функціонально брати участь у зниженні смертності при нирковій недостатності. Ця стаття узагальнює знання про вітамін D при хронічній нирковій недостатності та пропонує рекомендації щодо скринінгу та заміни вітаміну D у цієї групи ризику.
Вступ
Суттєва роль нирки у виробництві активної форми вітаміну D, 1,25-гідрокси-вітаміну D3 (1,25 (OH) D3), є старою концепцією. Втрата ниркової активності 1-α-гідроксилази при поширеній ХНН є центральним елементом у патофізіології вторинного гіперпаратиреозу та порушень метаболізму кісток, пов’язаних із нирковою недостатністю (тоді це скорочено «хвороба ниркової кістки»). Проте за останні п'ятнадцять років багато наукових досягнень глибоко змінили розуміння фізіології вітаміну D. Зокрема, виявилося, що рецептор вітаміну D (VDR) виражався набагато ширше, ніж "традиційний" вітамін D передбачити. Крім того, спільна експресія VDR з 1-α-гідроксилазою, що активує фермент вітаміну D, у багатьох периферичних тканинах породила нову концепцію: активна форма вітаміну D, 1,25 (OH) D3, може синтезуватись у позаниркових ділянках та генерувати місцеві аутокринні ефекти. 7 Таким чином, вітамін D відіграє фізіологічну роль у багатьох тканинах, таких як міокард, м’язи, підшлункова залоза, ендотелій, мозок та навіть імунні клітини. 8.9
Таким чином, вітамін D став важливою темою, яку вже обговорювали у двох чудових оглядах, опублікованих у цьому журналі. 10,11 Ця оглядова стаття намагається більш конкретно описати стан знань про роль вітаміну D у ХНН як стосовно метаболізму фосфокальциту, так і його позакісткової дії. У першій частині описується біосинтез вітаміну D та коротко розглядається його роль у патофізіології метаболізму фосфокальцину при ХНН. У другій частині розглядаються позакісткові функції вітаміну D, які беруть участь у захворюваннях нирок. Нарешті, заключний практичний розділ пропонує рекомендації щодо скринінгу та заміщення природного дефіциту вітаміну D у пацієнтів із захворюваннями нирок.
Терміни "власний вітамін D", вітамін D або холекальциферол будуть використовуватися як синоніми та означатимуть холекальциферол. Термін "активний вітамін D" позначатиме кальцитріол (1,25 (OH) D3). Кальцидіол або кальцифедіол є проміжною формою вітаміну D після 25-гідроксилювання печінки (25 (OH) D3).
Роль вітаміну D у патофізіології ниркової недостатності
Біосинтез вітаміну D
Метаболізм вітаміну D та фосфокальцину при хронічній нирковій недостатності
Вітамін D3 давно відомий своїми кістковими ефектами, і його роль у захворюваннях кісток нирок добре відома. Активний вітамін D діє безпосередньо на збільшення кишкової абсорбції та ниркову канальцеву реабсорбцію кальцію, підвищує резорбцію кісток та пригнічує секрецію ПТГ. Тривалий дефіцит вітаміну D є причиною рахіту у дітей та остеомаляції у дорослих. При ХНН втрата нефронової маси пов'язана зі зниженням ниркової активності 1-α-гідроксилази, а отже, і рівня циркуляції 1,25 (OH) D3. Це призводить до негативного балансу кальцію та вторинного підвищення рівня ПТГ (вторинний гіперпаратиреоз), що відповідає за захворювання кісток нирок. Цей ефект проявляється пізно і класично описується під час 3 стадії ХНН (швидкість клубочкової фільтрації 14. У той же час експресія FGF23 зростає зі стадії 2 ХНН, сприяючи елімінації ниркового фосфату. Цей механізм Рання адаптація зберігає фосфокальциновий гомеостаз, попереджаючи фосфат плазми підвищення на ранніх стадіях ХНН На розвинутих стадіях ХНН дуже висока концентрація FGF23 може бути шкідливою, діючи як уремічний токсин.
Крім того, FGF23 пригнічує секрецію 1-α-гідроксилази та PTH. 14 І навпаки, підвищення 1,25 (OH) D3, можливо, індукує експресію Клото. 14 І, виходячи повним колом, 1,25 (OH) D3 має добре описаний інгібуючий ефект на секрецію ПТГ. Нарешті, PTH стимулює вироблення 1,25 (OH) D3 та FGF23. Уремія також може інгібувати гідроксилювання вітаміну D в печінці, зменшуючи вироблення 25 (OH) D3. Таким чином, активність Klotho, FGF23, PTH та 1-α-гідроксилази взаємодіє складним чином, щоб підтримувати нормальний вміст кальцію в сироватці крові та обмежувати підвищення рівня фосфатів у плазмі крові (рис. Таким чином, вони рано впливають на метаболізм вітаміну D у ХНН. У міру прогресування ниркової недостатності ці механізми все ж перевантажені, а фосфатемія зростає (рис. 3). Стійкий гіперпаратиреоз відповідає за негативні наслідки ХНН на мінералізацію кісток. Гіперфосфатемія та дефіцит вітаміну D - два кандидати, які можуть пояснити надлишкову смертність у хворих на ХНН. 1.4
Хронічна хвороба нирок та дефіцит вітаміну D
ХНН на ранніх стадіях також є значним фактором ризику для дефіциту 25 (OH) D3. Таким чином, поширеність недостатності та дефіциту вітаміну D становить близько 75% та 30% відповідно при хронічній нирковій недостатності 7, але може бути набагато вищою у певних серіях. 17 Поширеність дефіциту вітаміну D зростає із погіршенням функції нирок незалежно від віку, статі, ваги та раси. 18 Зниження 25 (OH) D3 також корелює зі зниженням 1,25 (OH) D3 незалежно від стадії ниркової недостатності. 19 Зниження 25 (OH) D3 може брати участь у зменшенні 1,25 (OH) D3, яке спостерігається на запущених стадіях ниркової недостатності не через зменшення активності 1- α-гідроксилази, а просто через зменшення субстрат цього ферменту. 12.19
Причини, про які йдеться, - коротше перебування на сонці хворої популяції, дієта з виснаженням вітаміну D або менш ефективне вироблення вітаміну D3 шкірою, як у людей старше 70 років. Нещодавно дослідження також передбачає зниження активності печінкової 25-гідроксилази, пов’язаної з уремією. 16 Нефротичний синдром також є ситуацією з високим ризиком дефіциту вітаміну D3, незалежно від втрати функції нирок. Високий рівень протеїнурії у цих пацієнтів справді супроводжується витоком сечі 25 (OH) D3, пов’язаного з білком, що зв’язує вітамін D (DBP). Тоді може розвинутися сильний дефіцит вітаміну D. 21 Цей механізм, ймовірно, зустрічається у будь-якого пацієнта зі значною протеїнурією, наприклад вторинною після діабетичної нефропатії.
Наслідки дефіциту 25 (OH) D3 досі лише частково зрозумілі при захворюваннях нирок. Дефіцит 25 (OH) D3 може брати участь у кісткових ускладненнях ХНН. Але, безсумнівно, його позакісткові ефекти, ймовірно, пояснюють частину надмірної смертності хворих на ХНН. 2-4
Позакісткова дія вітаміну D при хронічних захворюваннях нирок
Місцева активація вітаміну D у широкому діапазоні периферичних тканин відповідає за його численні позаниркові ефекти, про які широко повідомляється в літературі. 8,10 Не бажаючи бути вичерпними, ми розглядаємо тут найбільш значущі некісткові ефекти в IRC.
Серцево-судинні ефекти
VDR експресується ендотеліальними клітинами, клітинами гладких м’язів та кардіоміоцитами. 22 Таким чином, вітамін D також відіграє певну роль у регуляції артеріального тиску, і література з цього питання нещодавно була переглянута в цьому журналі. 23 Проте, хоча деякі рандомізовані клінічні дослідження продемонстрували обнадійливий сприятливий ефект заміщення вітаміну D на контроль артеріального тиску, інші дослідження повідомляють суперечливі результати, які не дають остаточного висновку. 23 Також пропонується сприятливий вплив вітаміну D на серцеву функцію, і клінічне випробування показало зменшення гіпертрофії лівого шлуночка у пацієнтів на діалізі після шести місяців лікування холекальциферолом. Крім того, в даний час проводиться багатоцентрове рандомізоване та контрольоване клінічне випробування (дослідження PRIMO) для оцінки впливу парикальцитолу (агоніста VDR) на гіпертрофію лівого шлуночка у пацієнтів з ХХН, а не на діалізі. 25 Ендотеліальна функція також безпосередньо порушується через дефіцит вітаміну D у ХНН. 22.26
Антипротеїнуричний ефект
Серед некісткових ефектів вітаміну D останнім часом велику увагу привертає антипротеїнуричний ефект агоністів вітаміну D (кальцитріол, парикальцитол). Можливий нефропротекторний ефект вітаміну D3 викликав певний ентузіазм. У рандомізованому контрольованому дослідженні (VITAL) було запропоновано додатковий антипротеїнуричний ефект парикальцитолу в поєднанні з блокатором системи RAA (ренін-ангіотензин-альдостерон). 27 Однак слід зазначити, що жодної користі на рівні пацієнта не оцінювали, наприклад, запобігання прогресуванню ХНН або зниження смертності. Крім того, у спостережуваного населення спостерігався значний дефіцит природного вітаміну D3. Отже, залишається визначити, чи спостерігається антипротеїнуричний ефект є специфічним для парикальцитолу, чи корекція початкового дефіциту D3 в 25 (ОН) дасть той самий ефект.
Вплив на імунну систему
VDR та 1-α-гідроксилаза експресуються більшістю клітин імунної системи. Місцева активація вітаміну D може таким чином регулювати імунну функцію, наприклад, посилюючи вроджену протимікробну імунну відповідь. 9.28 Вітамін D може також мати протизапальну або імуномодулюючу дію. 28 хворих на ХХН мають високий ризик зараження та часто мають хронічне мікрозапалення. Однак зв'язок цих ускладнень з дефіцитом вітаміну D та користь від заміни не встановлено.
Метаболічний ефект
VDR присутній у β-клітинах підшлункової залози, і, отже, вітамін D може брати участь у секреції інсуліну, але також впливати на чутливість до інсуліну. 9 Подібно до пацієнтів без ХНН, 29.30 рівні 25 (ОН) D3 корелюють обернено із збільшенням резистентності до інсуліну, яке спостерігається при ХНН. Клінічне дослідження також свідчить про сприятливий вплив призначення активного вітаміну D на резистентність до інсуліну у хворих на ХНН без діабету. 31 Переваги заміщення власного вітаміну D від резистентності до інсуліну при ХНН залишаються невідомими.
Інші ефекти
Клітини скелетних м’язів мають VDR і достатній вітамін D необхідний для їх оптимальної роботи. Заміна вітаміну D3 таким чином безпосередньо зменшує частоту падінь. 32 пацієнти з ХХН - це популяція, яка особливо схильна до падіння, і в цьому відношенні вона також може отримати користь від заміни вітамінів. Однак для підтвердження такої користі все ще необхідне клінічне випробування. Вітамін D може також мати часто описаний, але суперечливий протипухлинний ефект. 9,10 ХНН також пов'язаний із підвищеним ризиком раку, 33 але немає даних, що б встановити зв'язок між дефіцитом вітаміну D та збільшенням захворюваності на рак у цій популяції.
Вітамін D у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, які не перебувають на діалізі в клінічній практиці
Визначення
Не існує єдиного консенсусу щодо оптимального рівня 25 (OH) D3. Для більшості експертів значення 25 (OH) D3 8.10