Визначення нової мети для тіазидних діуретиків у медицині нирок та науці

Домінік Еладарі 1, 2, 3 *, Реджин Шамбрі 4 та Франсуаза Левієль 1, 2, 3

визначення

1 UPMC Université Paris-6, Inserm UMRS 872 та CNRS ERL7226, Лабораторія ниркової геноміки, фізіології та патофізіології, Дослідницький центр Cordeliers, команда 3, Escalier E-RDC, 15, rue de l'École de Médecine, 75006 Париж, Франція
2 Паризький медичний факультет Паризького університету Декарта, Париж
3 Кафедра фізіології, Groupe Necker Enfants Malades-HEGP, APHP, Париж, Франція
4 UPMC Université Paris-6, Inserm UMRS 872 та CNRS ERL7226, Лабораторія ниркової геноміки, фізіології та патофізіології, Науковий центр Кордельє, Париж, Франція

Ниркові транспортери натрію, основні детермінанти артеріального тиску

Ефективність тіазидних діуретиків при лікуванні гіпертонії залишається загадкою

Нова система транспортування натрію виявлена ​​в нирках, але не обмежена нирками

Для того, щоб пояснити ці механізми дії гідрохлоротіазиду, ми спочатку хотіли беззаперечно продемонструвати, що всі ефекти цієї сполуки не пов'язані з інгібуванням ко-транспортера NCC. Ми підозрювали про існування іншого чутливого до тіазидів транспортера натрію в епітеліальних клітинах нирок у попередніх дослідженнях з ізольованими та перфузійними протоками збору щурів в пробірці продемонстрували, що цей діуретик здатний інгібувати 50% всмоктування натрію, тоді як цей сегмент нефрону не експресує NCC. Тому ми спочатку ввели діуретик мишам KO (нокаут) для вираження NCC [6]. Дійсно, за відсутності молекулярної мішені гідрохлоротіазиду, реакція на цю сполуку у цих мишей повинна була бути нульовою. Проте гідрохлоротіазид здатний блокувати частку всмоктування натрію (Фігура 1) і, отже, для збільшення натрійурезу мишей, і це, незважаючи на відсутність котранспортера NCC, що доводить наявність іншого транспортера натрію, чутливого до цієї сполуки.

Еволюція натрійурезу після введення 4 мг на добу гідрохлоротіазиду (HCTZ) або розчинника у NCC +/мишей+ або NCC -/- . У мишей NCC + /+, натрійурез стимулюється з D1 дня введення і залишається вищим, на D2, ніж у мишей, яким вводять розчинник. У мишей NCC -/-, хоча відповідь менша за амплітудою, натрійурез стимулюється HCTZ на другий день, що підтверджує наявність молекулярної мішені, відмінної від NCC для HCTZ.

На основі попереднього дослідження, яке свідчить про те, що цей транспортер локалізований у збірному каналі, ми потім охарактеризували транспорт натрію та хлору в збірних протоках, виділених вручну мікродисекцією та перфузованих. в пробірці. Поєднавши використання різних діуретиків з використанням мишей KO для різних транспортерів натрію, ми безпосередньо продемонстрували, що збірний канал виражає дві транспортні системи натрію [7]: (1) епітеліальний натрієвий канал ENaC, який представляє "класичну" систему і характерною ознакою якого є передача електрогенного транспорту натрію, сприяючи секреції калію, нечутливого до гідрохлоротіазиду та інгібованого амілоридом; (2) електронейтральний транспорт NaCl, чутливий до гідрохлоротіазиду та нечутливий до амілориду, який виникає внаслідок функціонального зв’язку двох аніонітів: пендрину та NDCBE (для Na + -приводний хлорид бікарбонатний обмінник) (Малюнок 2).

Схема основних транспортних систем, що беруть участь в абсорбції натрію в збірному каналі. ENaC: епітеліальний натрієвий канал; РОМК: випрямляючий зовнішній медулярний канал K +; Pds: пендрин; NDCBE: Na-Cl - бікарбонатний обмінник.

Крім того, ми показали, що експресія NDCBE, на відміну від NCC, не обмежується нирками, що може пояснити деякі ефекти тіазидних діуретиків, особливо в артеріях та мозку.

Інтеркалярні клітини, нові учасники регуляції артеріального тиску

У нашому дослідженні ми продемонстрували, що той самий апікальний обмінник пендрину інтеркалярних клітин типу В може також функціонувати в поєднанні з NDCBE, щоб досягти вже не обміну Cl -/HCO3 -, а чистого поглинання NaCl.

Отже, наші дані вказують на те, що насправді відбувається подальше переплутування різних гомеостатичних функцій епітелію збірного протоку і вказують на те, що класична схема, в якій основні клітини регулюють об’єм крові та артеріальний тиск, тоді як інтеркалярні клітини служать виключно для регулювання кислотної основи штат, повинен бути оновлений.

Фізіологія, дисципліна, яка все ще актуальна для розробки цілеспрямованих терапевтичних стратегій

Конфлікт інтересів

Автори заявляють, що не мають конфлікту інтересів щодо даних, опублікованих у цій статті.

Дякую

Ця робота фінансується Inserm, вона отримує користь від фінансування ANR Physio 2007-RV07084, призначеного Д. Еладарі, а також фінансується Трансатлантичною мережею досліджень гіпертонії (TNH) Фонду Ледука.

Список літератури

  1. Ліфтон Р.П., Гараві А.Г., Геллер Д.С. Молекулярні механізми гіпертонії людини. Клітина 2001; 104: 545–56. [Google Scholar]
  2. Ji W, Foo JN, O’Roak BJ та ін. Рідкісні незалежні мутації генів обробки ниркової солі сприяють зміні артеріального тиску. Nat Genet 2008; 40: 592–9. [Google Scholar]
  3. Beyer KH Jr, Baer JE, Russo HF, et al. Виведення електролітів під впливом хлоротіазиду. Наука 1958; 127: 146–7. [Google Scholar]
  4. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR та ін. Сьомий звіт спільного національного комітету з профілактики, виявлення, оцінки та лікування високого кров'яного тиску: звіт JNC 7. JAMA 2003; 289: 2560–72. [Google Scholar]
  5. Співробітники та координатори ALLHAT спільної дослідницької групи ALLHAT. Основні результати у пацієнтів з гіпертонічною хворобою високого ризику, рандомізованих на інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту або блокатор кальцієвих каналів проти діуретиків: антигіпертензивне та гіполіпідемічне лікування для попередження інфаркту (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–97. [Google Scholar]
  6. Schultheis PJ, Lorenz JN, Meneton P, et al. Фенотип, що нагадує синдром Гітельмана у мишей, у яких відсутній апікальний Na + -Cl - котранспортер дистального звивистого канальця. J Biol Chem 1998; 273: 29150–5. [Google Scholar]
  7. Левіель Ф, Хюбнер, Каліфорнія, Гуйєр Р та ін. Залежно від Na + хлоридно-бікарбонатний обмінник SLC4A8 опосередковує електронейтральний процес реабсорбції Na + в ниркових кортикальних збірних протоках мишей. J Clin Invest 2010; 12 квітня (онлайн). [Google Scholar]
  8. Burg M, Grantham J, Abramow M, et al. Підготовка та дослідження фрагментів поодиноких кроличих нефронів. Am J Physiol 1966; 210: 1293–8. [Google Scholar]
  9. Hadchouel J, Delaloy C, Jeunemaitre X. WNK1 та WNK4, нові гравці у водному та натрієвому гомеостазі. Med Sci (Париж) 2005; 21: 55–60. [Google Scholar]
  10. Lanthier L, Nawar T, Plante GE. Результати дослідження ALLHAT: стандартизоване лікування високого кров’яного тиску? Med Sci (Париж) 2003; 19: 377–80. [Google Scholar]

Список малюнків

Еволюція натрійурезу після введення 4 мг на добу гідрохлоротіазиду (HCTZ) або розчинника у NCC +/мишей+ або NCC -/- . У мишей NCC + /+, натрійурез стимулюється з D1 дня введення і залишається вищим, на D2, ніж у мишей, яким вводять розчинник. У мишей NCC -/-, хоча відповідь менша за амплітудою, натрійурез стимулюється HCTZ на другий день, що підтверджує наявність молекулярної мішені, відмінної від NCC для HCTZ.

Схема основних транспортних систем, що беруть участь в абсорбції натрію в збірному каналі. ENaC: епітеліальний натрієвий канал; РОМК: випрямляючий зовнішній медулярний канал K +; Pds: пендрин; NDCBE: Na-Cl - бікарбонатний обмінник.

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.