Вплив передопераційної низькокалорійної дієти на роботу нирок
1 Від Центру внутрішніх хвороб Клінічного університету Кельна та Поліклініки внутрішніх хвороб II Директор з нефрології та загальної внутрішньої медицини: професор університету мед. Вплив передопераційної низькокалорійної дієти на функцію нирок після кардіохірургічної терапії у пацієнтів із високим ризиком
2 Надруковано з дозволу медичного факультету Кельнського університету 2019 р
4 Клінічне дослідження, на якому базується ця робота, було проведено Privatdozent Dr. Фолкер Берст і доктор Розробила Франциска Грюндманн. Я супроводжував дослідження як під час планування, так і впровадження до його завершення. Я брав участь як у наборі колективу пацієнтів шляхом перевірки даних із серцевого центру, так і в попередньому обстеженні. Я проводив передопераційні препарати, а також аналізи тіла, крові та сечі спочатку за підтримки пані Корнелії Беме, а пізніше самостійно. Після того, як пацієнтів прооперували в центрі серця університетської лікарні Кельна, я взяв сечу та кров самостійно. Потім зразки досліджували в Інституті клінічної хімії при Університетській лікарні Кельна, і виміряні значення складались у збірці даних мною у співпраці з пані Корнелією Беме та паном Леннартом Хюльсвіттом. Я обробив та проаналізував дані у співпраці з пані Інгрід Беккер з Інституту медичної статистики та біоінформатики Університетської лікарні Кельна у статистиці SPSS. Я також брав участь у підготовці рукопису до публікації. 3
5 Подяка Дякую університетському професору доктору Томасу Бензінгу, що мені було дозволено написати дисертацію на клінічному дослідженні в його клініці. Особлива подяка Приватдозент Dr. Фолкер Берст, який завжди підтримував мене не лише стосовно доктора. Я також хотів би подякувати доктору Франциска Грюндманн за добру підтримку під час доктора. Я хотів би подякувати моєму студенту, пану Леннарту Хюльсвітту, за незмінно хорошу співпрацю та підтримку як під час медичного навчання, так і під час доктора. Нарешті, я хотів би висловити велику подяку моїй родині та друзям, особливо моїй матері Маріон Реппенхорст, яка зробила можливим мою професійну кар'єру. 4-й
6 Зміст Список абревіатур Вступ Гостра пошкодження нирок Фактори ризику та наслідки AKI AKI після кардіохірургічної операції Патогенез AKI Діагностика AKI Нейтрофіл, асоційований з желатиназою, ліпокалін (NGAL в сечі) Поточне дослідження щодо доцільності обмеження калорій як профілактичне втручання у людей Цілі Методологія клінічне обстеження Проведення дослідження Визначення кількості випадків Включення та виключення критеріїв Формула вживання харчової їжі Процедура обстеження Візит Візит Передопераційні вимірювання Візит Післяопераційні вимірювання Візит Управління даними та оцінка Результати ІТТ популяція
7 4.1.1 Характеристики досліджуваної сукупності Аналіз ваги Дотримання дієти Сироватковий креатинін до та після дієти Первинна кінцева точка Вторинні кінцеві точки Сироватковий курс креатиніну Поява аналізів підгрупи NKI в сечі Гендегрегований аналіз Пацієнти з ожирінням За протоколом Аналіз ваги Аналіз популяції РР Первинні та вторинні заходи результатів Обговорення Обговорення результатів Обмеження Резюме Бібліографія Перед публікацією результатів Додаток Список малюнків Перелік таблиць Резюме
8 Список абревіатур AKI ATP BMI CABG CG CK COPD CRP DG DGE EF GFR HLM IDDM IABP Гостра травма нирок Аденозин трифосфат Індекс маси тіла Ішемічний коронарний шунтування Контрольна група Креатинкіназа Хронічна обструктивна хвороба легень C-реактивний білок Дієта група Німецька машина Енергія зануреного харчування Ежекції Ежекції Цукровий діабет Внутрішньоаортальний балонний насос IGF-1 Інсуліноподібні нарости Фактор 1 МПК ITT Ккал KDIGO LDH ns NSE NT-proBNP NYHA PAL Павк Ішемічне попереднє намір лікувати кілокалорії Хвороба нирок Поліпшення глобальних результатів Лактат дегідрогеназа гормон-ензим-ендогенна енцефал натрійуретичний пептид New York Heart Association рівень фізичної активності Хвороба периферичних артерій 7
9 PP TropT сечі NGAL WMA за протоколом Тропонін T нейтрофільна желатиназа, асоційований ліпокалін у сечі Всесвітня медична асоціація 8
14 Рисунок 1: Патогенез АКІ (4) 1. У переднирковій ранній фазі зменшення ниркового кровотоку призводить до зменшення надходження кисню та накопичення азоту в надниркових залозах. Ниркова тканина пошкоджена, але функція підтримується процесами адаптації судин та клітин. 2. Ішемія призводить до окисного стресу в організмі в початковій фазі. Метаболічна ситуація, в якій реакційноздатні сполуки кисню перебувають поза фізіологічним рівнем, називається окислювальним стресом. Це активізує клітини кісткового мозку, ендотеліальні клітини та клітини ниркового епітелію. Виникає прозапальна ситуація. 3. У фазі розширення запущені ішемічні та запальні процеси індукують апоптоз та некроптоз в кортикомедулярному з’єднанні нирки. 4. Потім починаються процеси ремонту на пошкоджених ділянках (фаза технічного обслуговування). 5. Ці процеси продовжуються на наступному етапі ремонту. Нормальний клітинний цикл відновлюється, а функція і полярність клітин відновлюються. В результаті швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) знову збільшується, і функція нирок нормалізується. 13
15 1.5 Діагностика АКІ Стандартний діагноз наразі включає вимірювання рівня креатиніну та екскреції сечі у сироватці крові (див. 1.1). Креатинін в сироватці крові є підходящим маркером для позначення функції нирок. Однак збільшення спостерігається лише тоді, коли втрата функції нирок прогресує і ШКФ обмежується принаймні на 50% (див. Малюнок 2). (30, 41, 42) Оскільки маркер показує функцію, а не пошкодження нирки, неможливо розрізнити дониркову та внутрішньониркову ниркову недостатність. (38) Крім того, рівень креатиніну залежить від віку, статі, маси тіла, м’язової маси, стану харчування та стану рідини. (15) Рисунок 2: Рання діагностика АКІ за допомогою NGAL (5) Тому рання діагностика неможлива за допомогою креатиніну в сироватці крові. Ще до прояву АКІ наявність певних біомаркерів в організмі, таких як асоційований нейтрофіл-желатиназа ліпокалін 14
23 Креатинін сироватки> 1,1 мг/дл у чоловіків або сироватковий креатинін> 0,9 мг/дл у жінок Цукровий діабет Периферична оклюзійна хвороба артерій (павк) Серцева недостатність з NYHA III-IV або EF 50% комбінований шунтування коронарних артерій (АКШ) з операцією клапана Повторна операція на Zn CABG або Z.n. Операція клапана Вік пацієнта> 70 років Стеноз головного стовбура лівої коронарної артерії> 70% Хронічна обструктивна хвороба легень (ХОЗЛ) Критеріями виключення були такі: 1. Термінальна ниркова недостатність (вимога діалізу) 2. Стан після трансплантації нирки 3. Вага тіла 35 кг/м2 або маса тіла> 120 кг 6. Катаболічний метаболізм (сироватковий альбумін 1 кг за останні 2 тижні, якщо це не пояснено діуретиками 10. Основне захворювання, що споживає 11. Неконтрольована місцева або системна інфекція 12. Протипоказання для ентерального харчування 13. Відомі алергія або непереносимість інгредієнтів використовуваної формули Дієта 14. Вагітність або годування груддю 15. Участь в інших інтервенційних дослідженнях, які включають використання досліджуваного препарату 16. Відсутність безпечних заходів контрацепції або недостатність менопаузи (у жінок) 22
30 287 потенційних учасників дослідження, котрі збиралися перенести серцеву операцію та які мали підвищений ризик післяопераційного ураження нирок, були зв’язані по телефону. 194 з них відмовились від участі. Решта 84 пацієнти були запрошені до навчального центру та обстежені. Один пацієнт був виключений як непридатний, інший відмовився брати участь. Потім решта 82 пацієнти були рандомізовані у 2 досліджувані групи, по 41 пацієнт у кожному. У групі дієти, 36 пацієнтів були включені в аналіз: один пацієнт відкликав свою згоду, а 5 пацієнтів не змогли виконувати дієту відповідно до протоколу через перенесення операції. З контрольної групи були включені лише дані 40 пацієнтів, оскільки операція була скасована заздалегідь. Рисунок 3: Дизайн дослідження 29
35 Рисунок 4: Креатинін в сироватці крові до та після дієти CG: Контрольна група DG: Дієта Група Первинна кінцева точка Первинна кінцева точка, збільшення рівня креатиніну в сироватці крові в мг/дл через 24 години після початку ішемії, становила 0,00 (-0,15- 0,16) мг/дл, а в контрольній групі 0,03 (-0,06-0,17) мг/дл. (p = 0,39) Малюнок 5: Креатинін сироватки крові на 0 день передопераційно та через 24 години після операції CG: Контрольна група DG: Дієта групи через 24 години після початку періоду ішемії, медіана значення контрольної групи становить 1,1 (0,7-3,1) мг/дл не значно вищий за медіану 34
36 Значення дієтичної групи з 1,2 (0,9-1,5) мг/дл. Погляд на середні значення груп показує незначне збільшення до 1,2 мг/дл у контрольній групі та 1,3 мг/дл у групі, що харчується оцінено: Рисунок 6: Курс сироваткового креатиніну 2 1,8 Сироватковий креатинін в мг/дл 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0 Дієта контрольної групи 0, час у годинах З цього спостереження видно, що рівень креатиніну в сироватці крові контрольної групи через 48 годин становив 1,2 (0,9-1,6) мг/дл вище, ніж у дієтичній групі, 1,1 (0,9-1,5) мг/дл. Рівень креатиніну в дієтичній групі вже впав між 24 і 48 годинами після початку ішемії, тоді як рівень у контрольній групі постійно зростав. 35
37 Це стає особливо зрозумілим, коли дивляться на зміну креатиніну через 24 і 48 годин та максимальну зміну протягом усього цього періоду перших 48 годин поруч один з одним: Рисунок 7: Зміна креатиніну з 0 дня до операції до 24 годин/48 годин після операції КГ: контрольна група p = 0, 03 DG: Дієта в групі день 0 24 години день 0 48 годин максимум У групі дієт максимальна зміна значення креатиніну виявляється вже через 24 години з 0,00 (-0,15-0,16) мг/дл, тоді як у контрольній групі спостерігається лише найбільша зміна досягнуто через 48 годин з 0,11 (-0,01-0,31) мг/дл. Через 48 годин зміна значно більша (р = 0,03), ніж у групі дієти. Однак якщо врахувати максимальне збільшення рівня креатиніну (максимум) протягом усіх перших 48 годин після операції, то істотних відмінностей не спостерігається. Крім того, максимальне значення креатиніну в сироватці крові визначали післяопераційно протягом усього перебування в стаціонарі. При значенні 1,37 (1,08-1,70) мг/дл у контрольній групі та 1,36 (1,05-1,89) мг/дл у дієтичній групі, також показано порівнянні значення. Значення креатиніну при виписці суттєво не відрізнялися, коли 1,0 (0,9-1,3) у групі дієт і 1,2 (1,0 1,5), зміна креатиніну протягом усього 36
39 Таблиця 11: Післяопераційні події (ns = не значущі) Контрольна група Дієта група p Внутрішньолікарняна смертність [n] 2 (5%) 2 (5,5%) ns Потреба в процедурі заміщення нирок [n] 0 (0%) 2 (5, 5%) ns тривалість перебування в лікарні [d] ns сечі NGAL Рівень NGAL в сечі в мкг/л у сечі через вісім годин після ішемії аналізували як подальшу цільову змінну: Рисунок 8: NGAL на доопераційний день 0 і 8 годин CG після операції: Контрольна група DG: Дієтична група Тут дієтична група демонструє більший приріст на 31,7 (16,3-66,7) мкг/л, ніж контрольна група, у якій значення NGAL в сечі становить 20,6 (10,0- 45,8) мкг/л збільшено. Розглядаючи середні значення, 44,6 мкг/л у 38
40 контрольної групи та 94,3 мкг/л у дієтичній групі більш чіткі результати. Однак результат зі значенням р 0,099 не є статистично значущим. 4.2 Аналіз підгруп В рамках окремих аналізів, зміна рівня креатиніну в сироватці крові в мг/дл протягом перших 48 годин після початку періоду ішемії також враховувалася в рамках підгруп. У популяції ІТТ, з одного боку, гендерний аналіз та, з іншого боку, розбивка на пацієнтів із нормальною та надмірною вагою, тобто з ІМТ понад 25, замість аналізу, розділеного за статтю. Цей аналіз підгрупи містить дані 29 чоловіків та 7 жінок у дієтичній групі, а також Чоловіки та 9 жінок у контрольній групі. Цей аналіз показує, що згадані вище зміни креатиніну в популяції ІТТ (пор.) Особливо очевидні у чоловіків: 39
41 Рисунок 9: Зміна креатиніну від 0 дня до операції до 24 год/48 год після операції у чоловіків КГ: контрольна група р = 0,0047 ДГ: група дієти 0 день 24 години максимум 48 год. Значення р 0,0047 показує значну різницю в Зміна креатиніну через 48 годин. У дієтичній групі зміна в цей момент становила -0,1 (-0,2-0,1) мг/дл, тоді як у контрольної групи було збільшення на 0,1 (0,0-0,3) мг/дл. Тут також підтверджується вищезазначене раннє підвищення рівня креатиніну при швидкому зниженні групи дієт. Однак у контрольній групі максимальне збільшення є результатом безперервного збільшення протягом 48 годин. Якщо жінок-учасниць дослідження розглядати окремо, результати не можна узгодити з результатами, переліченими вище: 40
42 Рисунок 10: Зміна креатиніну з дня 0 до операції до 24 год/48 год після операції у жінок КГ: контрольна група ДГ: група дієти 0 день 24 години 0 48 год максимум Слід зазначити, що ця підгрупа з 16 пацієнтами дуже мала. Пацієнти із зайвою вагою У подальшому аналізі підгрупи Нормальна вага та надмірна вага пацієнтів розглядались окремо. Тут 22 пацієнти із зайвою вагою та 14 із нормальною вагою оцінювались у групі, яка дотримувалась дієти, і 30 пацієнтів із зайвою вагою та 10 пацієнтів із нормальною вагою у контрольній групі. Тут також видно, що, зокрема, пацієнти із зайвою вагою демонструють суттєві відмінності у змінах креатиніну: 41
43 Рисунок 11: Зміна креатиніну з 0 дня до операції до 24 год/48 год після операції у пацієнтів із надмірною вагою КГ: контрольна група р = 0,0233 ДГ: група дієти 0 день 24 години максимум 48 год. Зміна креатиніну через 48 годин також значно нижча у групі дієти, ніж у контрольній групі (р-значення 0,023). Пацієнти із нормальною вагою населення ІТТ складали лише 14 пацієнтів у дієтичній групі та десять пацієнтів у контрольній групі. Тут немає суттєвих відмінностей між групами: 42
44 Рисунок 12: Зміна креатиніну з 0 доопераційного дня до 24 год/48 год після операції у пацієнтів із нормальною вагою КГ: контрольна група ДГ: дієта груповий день 0 24 год 0 48 год максимум 4.3 За аналізом протоколу За допомогою щоденника було визначено 13 пацієнтів у групі дієти та 11 пацієнтів у контрольній групі які відповідали критеріям популяції РР. (пор. 3.3) Аналіз ваги популяції РР Існують чіткі відмінності, особливо якщо дивитись на зміни тіла: 43
45 Таблиця 12: Аналіз ваги РР популяція (ns = незначна) Зміна групи дієти Контрольна група p Вага [кг] (Q1-Q3) -3,8 (-4,6-2,9) 0,8 (-0,1 -1,8) 46 Рисунок 13: Креатинін сироватки крові на 0 день передопераційно та через 24 години післяопераційно (популяція РР) CG: контрольна група DG: дієтична група Розвиток NGAL в сечі, з іншого боку, показує тут суттєву різницю. У контрольній групі значення зросло з 10,0 (10,0-21,7) мкг/л до 20,5 (12,1-39,3) мкг/л через вісім годин після ішемії. Однак у групі дієт спостерігалося збільшення з 18,4 (12,0-32,2) мкг/л до 60,4 (34,4-95,5) мкг/л: 45
47 Малюнок 14: NGAL на 0 день передопераційно та 8 год після операції (популяція PP) p = 0,008 При значенні p 0,008 цей результат є статистично значущим і відповідає аналізу популяції ITT. Якщо взяти до уваги підгрупи, наведені вище для популяції РР, то істотних відмінностей не спостерігається. 5 Обговорення З 30-х років минулого століття було відомо, що довготривала дієта у значенні обмеження калорій без недоїдання має ефект продовження життя. У дослідженнях на тваринах це було продемонстровано серед плодових мух, гризунів та приматів. (7, 13) Основні механізми ще не повністю з’ясовані, але головним механізмом вважається підвищена стійкість до напруг. (12) 46