Вроджена гіперплазія надниркових залоз (HCS)
1. Визначення:
Вроджена гіперплазія надниркових залоз (ГКС) або блокада надниркових залоз - рідкісне генетичне захворювання, яке спричинене дефіцитом одного або декількох ферментів, необхідних для синтезу гормонів наднирниками.
Цей дефіцит призводить до порушення виробництва цих гормонів:
- деякі не виробляються в достатній кількості (кортизол, альдостерон),
- в той час як інші виробляються в надлишку (андрогени).
CHS систематично обстежується у новонароджених на найважчі форми.
Це байдуже впливає на хлопчиків та дівчаток.
Це аутосомно-рецесивний генетичний розлад, відповідальний за зупинку синтезу кортизолу (та альдостерону), що спричиняє гіперандрогенію. Ці форми становлять від 5 до 6% випадків гірсутизму у підлітків та жінок.
Дефіцит класичної гідроксилази 21, спричинений мутацією гена CYP21A2, становить приблизно 90-95% випадків HCS.
2. Надниркові залози: нагадування
Наднирники - це дві залози розміром з мигдаль, розташовані над нирками і складаються з 2 частин:
1) Мозоль надниркових залоз (у центрі залози) виробляє адреналін;
2) Кора надниркових залоз виробляє три типи гормонів:
- Кортизол (глюкокортикоїд): він захищає організм від нападів і використовується для підтримки нормального рівня цукру в крові; його виробництво змінюється протягом доби;
- Альдостерон (мінералокортикоїд): використовується для контролю кількості солі (натрію) та води в організмі; він діє головним чином у нирках і регулює виведення натрію та калію із сечею;
- Андрогени, які є чоловічими статевими гормонами.
Секреція кори надниркових залоз регулюється АКТГ, що виробляється в гіпофізі, і реніном, який виділяється нирками.
3. Різні форми захворювання:
Існує кілька форм захворювання, які залежать від дефіциту ферменту:
90% випадків) "> 1) 21 дефіцит гідроксилази (> 90% випадків):
Відповідальний ген розташований на короткому плечі 6 хромосоми.
Залежно від ступеня дефіциту ферменту, існує кілька проявів захворювання:
■ Класичний HCS (= вроджений/виявлений при народженні) (1/10 000 народжень):
► з втратою солі (75%);
хлопчик і дівчинка (на 2-му тижні життя):
- неадекватність, блювота, діарея,
- блідість, піт, переохолодження,
- зневоднення, серцево-судинний шок,
(Dg ≠: пілоричний стеноз)
(іноді втрата солі лише під час зараження, лихоманка. = стрес)
► без втрати солі або чистої вірилізації (25%);
- Дівчина: жіночий псевдогермафродитизм: каріотип 46 XX, матка, піхва, нормальні яєчники та OGE чоловічої статі (мошонка = злиття губ, пеніс = гіпертрофія клітора, сечостатева пазуха) - відсутність пальпується яєчок ⇒ хірургічна корекція.
- Хлопчик: відсутні симптоми (крім іноді великого пеніса при народженні),
- Дівчина: лобкове і пахвове волосся, себорея, гіпертрофія клітора,
- Хлопчик: ОГЕ у чоловіків розвивався раніше (пеніс, ранні лобкові та пахвові волосся - збільшення пеніса за допомогою інфантильних яєчок); пізніше: часто стерильність.
■ Нетрадиційний HCS (= не вроджений/не виявлений при народженні) (1/1000 до 1/100): одна з найчастіших рецесивних хвороб, особливо кавказців, середземноморців, латиноамериканців, югославів, євреїв у Східній Європі:
► з андрогенною просоченням:
♦ до статевого дозрівання: периферійне скоростигле статеве дозрівання: ізосексуальне для хлопчиків, гетеросексуальне для дівчаток,
♦ після статевого дозрівання: гірсутизм + порушення менструального циклу + безпліддя (± гіпертонія).
Це гіперандрогенія, яка викликає розлади яєчників; ось чому вони можуть взяти клінічну маску полікістозу яєчників (СПКЯ).
Біологічний діагноз базується на підвищенні попередників кортизолу (вище 21 гідроксилази); збільшило вироблення основи 17-OH P, і тим більше при негайній стимуляції синактіном. Дозування 21 дезоксикортизолу, виробленого альтернативним шляхом синтезу кортизолу, є ще більш конкретним.
Іноді при скануванні надниркових залоз спостерігається гіперплазія надниркових залоз.
2) Дефіцит 11β гідроксилази (≈ 5% випадків):
Відповідальний ген знаходиться на хромосома 8.
Цей дефіцит не виявляється при народженні аналізом 17-OHP, рівень якого недостатньо високий.
Клінічна картина близька до попередньої.
Класично високий кров’яний тиск є загальним явищем.
Характеризується значним підвищенням кількості 11 дезоксикортизолу (сполука S) в основі та під тестом Synacthene ®.
Ці дозування виправдані, якщо у пацієнта є артеріальна гіпертензія та/або гіпокаліємічний алкалоз; насправді тут надмірно виробляється дезоксикортикостерон, стероїд з мінералокортикоїдною активністю.
3) Дефіцит 3β гідроксистероїддегідрогенази:
Відповідальний ген знаходиться в хромосомі 1. Ця форма виявляється при народженні, оскільки рівень 17-OHP високий.
4) Дефіцит гідроксилази 17α (найрідкісніша форма):
Відповідальний ген знаходиться в хромосомі 10.
В даний час ці різні дефіцити повинні бути підтверджені вивченням гена, що стосується генетичного консультування.
4. Трансмісія:
Це генетичне захворювання аутосомно-рецесивної передачі.
- Автосомно означає, що ген-порушник не знаходиться на X або Y статевих хромосомах.
- Рецесивний означає, що батьки обоє мають одну копію дефектного гена, але не хворі.
Необхідно вивчити відповідальний ген у дитини та обох батьків для генетичного консультування їхніх родичів.
5. Скринінг:
У Франції дефіцит гідроксилази HCS 21 у класичній формі систематично проходить скринінг при народженні з 1996 року за зразком крові з п’ят на 3-й день життя.
Скринінг проводиться шляхом вимірювання рівня 17 гідроксипрогестерону (17-OHP) у крові: якщо він аномально високий, діагноз підтверджується генетичним аналізом, що показує аномалію задіяного гена 21 гідроксилази.
6. Клінічний діагноз:
- Особи, які постраждали від повного блокування, зазвичай спостерігаються при народженні або в неонатальному періоді, коли вірилізація призводить до статевої неясності.
Крім того, три чверті постраждалих дітей також мають дефіцит мінералокортикоїдів, що призводить до синдрому втрати солі.
Симптоми зазвичай проявляються протягом перших 2 тижнів життя і включають: гіпонатріємію, гіперкаліємію та низький кров'яний тиск.
- Частковий дефіцит гідроксилази 21 має набагато більший рівень захворюваності (приблизно 1/500 серед загальної кавказької популяції) і характеризується гіперандрогенністю; це загальна етіологія, яку слід систематично шукати у жінки з гірсутизмом та підплідністю, пов’язаною з аменореєю.
Дійсно, некласична форма HCS є найпростішою та найлегшою формою захворювання: у цьому випадку 21 гідроксилаза виробляється в кількості, трохи меншій за норму; Зазвичай статеві органи у жінок (і у чоловіків) розвиваються належним чином, і перші ознаки захворювання можуть проявлятися лише після підліткового віку: порушення циклу, ановуляція, безпліддя, помірні або важкі вугрі, гірсутизм.
Тому клінічна діагностика дуже важка.
Один знак може привернути увагу: гіперкліторія у молодої дівчини чи жінки на тлі гірсутизму або СПКЯ (безпліддя зі спаніоменореєю або аменореєю).
7. Біологічний діагноз:
- Базальної дози різних стероїдів часто буває достатньо для скринінгу на повний дефіцит ферментів.
- Однак у випадку часткового дефіциту для демонстрації цього необхідне вимірювання стероїдів після стимуляції Synacthene ®. Дійсно, цей препарат сильно стимулює активність надниркових залоз і викликає збільшення концентрації всіх стероїдів, розташованих вище за ферментативною блокадою.
Патологія характеризується помітно зниженою або відсутністю активності гідроксилази 21, що призводить до:
. підвищений рівень: 17-ОН прогестерону - SDHEA - D4-андростендіону - тестостерону та
. зниження рівня: 11 дезоксикортикостерону - кортикостерону - альдостерону та 11 дезоксикортикостерону - кортизолу.
Ці гормональні аналізи також є важливими для виключення основного диференціального діагнозу: СПКЯ, що має однакову клінічну симптоматику.
8. Лікування:
Існує так зване «замісне» гормональне лікування, яке дає можливість забезпечити пацієнта відсутніми гормонами (кортизолом та альдостероном), а також уповільнити вироблення тих, які виробляються в надлишку (андрогени).
Це лікування потрібно приймати довічно, у класичних формах.
Для більш важких форм лікування складається з гідрокортизону, який замінює кортизол та флудрокортизону (Flucortac ®), який замінює альдостерон.
Сіль (хлорид натрію) часто додають до цих двох гормонів, щоб найкраще компенсувати втрату солі, відповідальної за епізоди зневоднення.
Три основні принципи лікування:
- Він пристосований для кожного пацієнта відповідно до клінічних даних з особливим контролем розміру, ваги, дозрівання кісток та регулярних гормональних дозувань.
- Його слід приймати щодня за регулярними графіками і варіюється залежно від періодів життя.
- Це повинно здійснюватися протягом усього життя.
NB: У молодих дівчат неоднозначність зовнішніх статевих органів може бути виправлена хірургічним шляхом, як тільки лікування збалансовано, як правило, протягом першого року.
9. Профілактика гострої надниркової недостатності? (Криза втрати солі)
Доцільно збільшувати превентивно, лікування гідрокортизоном (у 3 прийоми) та за обставин агресії організму: лихоманка, захворювання, хірургічні втручання.
Влітку через потовиділення необхідно збільшити споживання солі.
У разі блювоти, діареї або дискомфорту, що заважають приймати пероральне лікування, пацієнт повинен отримувати його шляхом ін’єкції ІМ у формі гемісукцинату гідрокортизону.
Якщо стан дитини після ін’єкції не покращується швидко, необхідна госпіталізація.
Пацієнт повинен завжди мати при собі медичну та екстрену картку при наднирковій недостатності, де згадується про його захворювання, лікування та невідкладні заходи на випадок агресії організму.
Ознаками гострої надниркової недостатності є порушення травлення, блювота та іноді низький кров'яний тиск з ознаками шоку, нездужання.
Прогноз може загрожувати життю, особливо у маленьких дітей, і запобігання цим випадкам втрати солі є важливим.
10. Що таке допологове лікування ?
Обговорюється лікування дексаметазоном. Починати його обов’язково до 8-ї ВА (6-й тиждень вагітності).
Його метою є запобігання вірилізації зовнішніх статевих органів молодих дівчат шляхом уповільнення надмірного вироблення андрогенів. Пропонується майбутній мамі, коли у пари вже є дитина із СНС із дефіцитом 21 гідроксилази або 11β гідроксилази.
11. Чи буде фертильність нормальною ?
- У жінок це може бути змінено через поганий баланс лікування при відсутності овуляції. Ці труднощі можуть бути обмежені правильним управлінням лікуванням та гінекологічним спостереженням командою довідкового центру, яка має досвід у цій патології.
- У чоловіків основна складність може виникати внаслідок наявності залишків надниркових залоз в яєчках, які можуть бути пов’язані з поганим дотриманням або недостатнім лікуванням. Ці залишки виявляються ультразвуком яєчок з підліткового віку і здатні змінити вироблення сперми.
Тому необхідно контролювати прийом та якість лікування протягом періоду статевого дозрівання, а також після статевого дозрівання.
12. Висновок:
ХСН - це складна генетична хвороба, яка повинна управлятися з діагностики та протягом усього життя мультидисциплінарною групою в довідковому центрі або педіатрами та ендокринологами, що працюють з цими центрами.