Вроджена гіперплазія надниркових залоз з дефіцитом 21-гідроксилази, вроджена гіперплазія
Аурелія Секелі
Клінічне визначення
Гіперплазія надниркових залоз через дефіцит 21-гідроксилази - рідкісне, вроджене захворювання, яке проявляється гіперплазією надниркових залоз у внутрішньоутробному житті через відсутність кортизолу через дефіцит ферменту 21-гідроксилази, пов’язаний з гіперандрогенією.
Частота захворювання
Важкі випадки трапляються у 1 із 10-14 000 новонароджених. Легкі випадки без класичних симптомів набагато частіше, 1: 1000.
Ймовірно, це близько 9% випадків гірсутизму у жінок або 6% раннього статевого дозрівання.
Генетичні аспекти
Кортизол - життєво важливий гормон, що виділяється наднирковими залозами. Для біосинтезу кортизолу потрібно 5 генетично зазначених ферментів. За відсутності або порушення функції цих ферментів у житті матки виникає вроджена гіперплазія надниркових залоз (ВГА). Причиною HAC у 95% випадків є відсутність або дисфункція ферменту 21-гідроксилази. Як результат, виробляється недостатньо кортизолу. Відсутність ефекту пригнічення кортизолу на гіпофіз призводить до гіперсекреції АКТГ, що, в свою чергу, викликає гіперплазію надниркових залоз з внутрішньоутробного життя. Організм компенсує іншими способами синтез стероїдних гормонів. Буде вироблятися надлишок гормонів андрогенів, тому виникає характерна гіперандрогенія HAC. Це призводить до порушень диференціювання зовнішніх статевих органів. Звідси і назва адреногенітальний синдром (АГС).
Ген, відповідальний за синтез ферменту 21-гідроксилази, CYP-21 B, розташований на короткому плечі хромосоми 6, поблизу комплексу, що містить гени HLA.
Передача генів відбувається за аутосомно-рецесивним малюнком.
Різні мутації гена CYP-21 призводять до дефектів змінної інтенсивності ферменту 21-гідроксилази, тому виникають форми захворювання різного ступеня тяжкості.
Класифікація та клінічні ознаки
Через гіперандрогенію клінічні ознаки різняться у дітей різної статі.
Залежно від інтенсивності гіперандрогенії Прадер виділяє 5 форм у дівчаток:
1. Гіпертрофія клітора
2. Приєднання великих статевих губ у різному ступені
3. Підсилена гіпертрофія клітора, злиття великих статевих губ, піхви та уретри разом утворюють сечостатевий синус.
4. Клітор пенистого типу, а великі статеві губи імітують мошонку, піхва відкривається в уретру, і вона біля основи клітора.
5. Зовнішні статеві органи чоловічої статі, можливо, з гіпоспадією, без яєчок в мошонці.
Залежно від тяжкості дефіциту гормону:
• Класичною формою дефіциту 21-гідроксилази є форма з чистою вірилізацією. Хлопчики народжуються з макрогенітосомією, але з невеликими яєчками. Раннє статеве дозрівання з’являється рано, з вірилізацією, густим голосом, посиленим розвитком м’язів тощо.
У дівчаток жіночий псевдогермафродитизм вже з’являється в пренатальному періоді, маскулінізовані статеві органи різноманітні по-різному (форми Прадера). Рання гетеросексуальна псевдопубертація настає в ранньому віці. Яєчники дегенерують полікістозно, виникає первинна аменорея, стерильність.
У обох статей є ознаки дуже раннього статевого дозрівання чоловіків, у 2-3 роки. Швидкість росту і дозрівання кісток спочатку дуже висока, потім вона зупиняється, а кінцевий результат - невеликий зріст.
• При важкій формі дефіциту 21-гідроксилази синдром втрати солі додається до синдрому вірилізації через зменшення синтезу альдостерону. Вірилізація вже підкреслена пренатально, а синдром втрати солі проявляється при народженні зневодненням, гіпонатріємією, гіперкаліємією, ацидозом. Виникає гостра недостатність надниркових залоз, яка без лікування може призвести до летального результату.
Встановлення діагнозу. Методи діагностики
Клінічний діагноз (неліковані випадки) - класична форма чистої вірилізації:
• при народженні: псевдогермафродитизм у дівчаток та макрогенітосомія у хлопчиків.
• у 2-3 роки: рання псевдопубертатність у хлопчиків, рання гетеросексуальна псевдолітливість у дівчаток
• приблизно у віці до 10 років зростають хрящі, діти залишаються на відповідній висоті
• низькі значення кортизолемії, 17 OH-CS
• підвищені значення АКТГ, 17KS, які відповідають тесту 2x2 на дексаметазон
• 17 OH прогестерону понад 30 нг \ мл у класичній формі
УЗД, рентгенографія, КТ, МРТ, сцинтиграфія можуть візуалізувати органічні зміни: наднирники, статеві органи, кістковий вік.
Генетичні поради
Ген, рецесивно аутосомний, пацієнт успадкував мутований ген від кожного з батьків, які є гетерозиготними (оскільки один і той же білок має нормальний ген і мутований), але вони клінічно здорові. Ризик того, що ці батьки народять дитину з такою ж хворобою, становить ¼ і 1/8 для того, щоб у них народилася хвора дівчинка.
У випадку всіх генетичних захворювань, які передаються за автосомно-рецесивною моделлю, сімейне розслідування наполягатиме на можливому спорідненні батьків (інбридинг), ситуація, яка збільшує частоту цих захворювань.
Виявлення статусу мутанта-носія у батьків можливе і досягається стимуляцією АКТГ. Ця стимуляція спричиняє збільшення рівня метаболітів кортизолу (17-гідрокси прогестерону). Згодом мутацію можна визначити за допомогою молекулярно-генетичного тестування.
Пренатальна діагностика
Зазвичай пренатальна діагностика та лікування призначаються, коли у матері вже є дитина з вродженою гіперплазією надниркових залоз, і рекомендується застосовувати лікування глюкокортикоїдами (дексаметазон) з метою профілактики захворювання у наступної дитини. До антенатальної діагностики використовуються такі методи:
• Гормональний аналіз навколоплідних вод на 17 прогестерону, тестостерону та ін. на 16-17 тижні вагітності.
• Амніоцентез (15-18 тиждень вагітності) та типізація клітин HLAa у ворсинах хоріона (9-11 тиждень вагітності). Ці методи визначають дородовий та стать дитини.
• Молекулярно-генетичне тестування: визначення тих мутацій хромосоми 6, які призводять до дефектів синтезу ферменту 17-гідроксилази, коли батьківська мутація вже виявлена.
Еволюція, прогноз
Він відрізняється залежно від статі пацієнта. У дівчаток у щасливих випадках, коли встановлюється пренатальний діагноз і починається внутрішньоутробне лікування, прогноз сприятливий, зміни маскулінізації зовнішніх статевих органів не відбуваються.
Без внутрішньоутробного лікування дівчатка народжуються з різним ступенем інтерсексуальності, для чого може бути призначена операція.
Можливості лікування, догляду та спостереження
Лікування можливо і показано з народження. Кортизон ацетат або гідрокортизон дають у 2-3 прийоми щодня. У випадках втрати солі асоціюється флорокортизон. Точні дози та їх модифікація з часом визначаються відповідно до гормональних дозувань прогестерону-17ОН в сироватці крові та сечового вагітріолу, щоб забезпечити лінійне збільшення відповідно до віку.
Дівчатам може знадобитися корекція за допомогою пластичної хірургії.
Пренатальне лікування
Лікування слід розпочинати до 17 тижня вагітності, в ідеалі на 5-7 тижні, з мінімальними необхідними дозами. Якщо мати страждає на ВАС і перебуває на лікуванні, необхідні дози коригуються відповідно до клінічної форми захворювання.
Якщо плід жіночий, лікування продовжують до молекулярних досліджень. Якщо плід не уражений, лікування припиняють, але продовжують, якщо діагноз підтверджено молекулярно.
Внутрішньоматкова діагностика та лікування становлять ризик для плода та матері, починаючи від втрати вагітності та закінчуючи побічними ефектами кортикостероїдів.
Повсякденне життя
В обох статей лікування, розпочате з народження, запобігає подальшим змінам: раннє псевдопубертат, низький зріст тощо Пацієнти можуть вести нормальний спосіб життя, вони можуть розвиватися гармонійно, за умови продовження лікування. У більш легких випадках хлопчики можуть навіть припинити лікування після статевого дозрівання. Важкі випадки втрати солі, які можуть призвести до смерті без лікування, можуть мати нормальне життя за умови щоденної заміни гормону.