Вроджені міастенічні синдроми Репозиціонування фактично не спрощує доступ -

Координатор Довідкового центру з питань нервово-м’язових захворювань для північно-східного Іль-де-Франса, керівник функціонального відділу з нервово-м’язової патології, Університетська лікарняна група Піті-Сальпетрієр, 47-83, бульвар Льопиталь, 75013 Париж, Франція

Сальбутамол, ефедрин, антихолінестеразні препарати або хінідин, різні лікарські засоби, що продаються протягом тривалого часу, тепер також призначаються при вроджених міастенічних синдромах із надзвичайною ефективністю. Вони змінили допомогу та прогноз. Однак їх отримання - це для пацієнта та його лікаря подорож, усипана багатьма перешкодами.

Мало відомі протягом тривалого часу вроджені міастенічні синдроми (ВМС) - це генетичні розлади, що виникають внаслідок дисфункції нервово-м’язової передачі. Вже виявлено понад 30 генів. Приблизно у кожного третього пацієнта ген залишається невідомим.

SMC зазвичай з’являється в неонатальному періоді, але початок може бути і пізніше (дитинство, юність, виключно доросле життя). Клінічна формула поєднує втому та м’язовий дефіцит кінцівок, осьові та глотково-гортанні м’язи, порушення рухового мотора. Найбільш сильно постраждалі пацієнти перебувають на інвалідному візку, що провітрюється з серйозними проблемами ковтання. Інші мають більш легку форму. Часта присутність атрофії м’язів, сколіозу, переважання мінливості маскування мінливості, прогресуюче погіршення, міогенні відстеження ЕМГ та порушення біопсії м’язів пояснюють, що початковим діагнозом часто є така міопатія, зокрема вроджена міопатія. Систематичне вивчення нервово-м’язової передачі дає можливість виправити діагноз.

Давно вважалося, що ці патології вимагають лише симптоматичного лікування, класичного при міопатіях.

Для кожного SMC - привілейоване лікування

Однак медикаментозне лікування останнім часом повністю змінило життя багатьох пацієнтів. Вони є інноваційними не завдяки молекулам, які використовувались давно, а тому, як їх застосовують за зовсім іншими показаннями, при рідкісному захворюванні: вони є «репозиційними» препаратами. Їх донедавна застосовували для інших показань: астма, серцеві аритмії, депресія.

Залежно від SMC та задіяного гена, зазначений препарат (препарати) відрізняється (Фігура 1). Антихолінестерази показані для найпоширенішої SMC через мутації, що впливають на епсилонову субодиницю рецептора ацетилхоліну (RACh) та викликають втрату RACh або рапсину, але вони формально протипоказані, оскільки вони неефективні або навіть небезпечні для тих, хто пов'язаний з генами DOK7, COLQ, AGRN, субодиниці рецепторів ацетилхоліну, що індукують синдром повільного каналу. Бета-2-міметики (сальбутамол, ефедрин) є золотим стандартним методом лікування SMC DOK7, COLQ, флуоксетин та хінідини при синдромі повільного каналу. 3,4 діамінопіридин (3,4-DAP) переважно вказується в певних пресинаптичних СМС, але він може бути корисним у поєднанні з іншими методами лікування постсинаптичних СМС.

Спосіб дії цих методів лікування чіткий для антихолінестеразних препаратів (зменшення деградації ACh), 3,4-DAP (збільшення кількості квантів ACh, що виділяються нервом), флуоксетину та хінідинів, які спричиняють скорочення і, отже, нормалізацію часу відкриття RACh при синдромі повільного каналу. Для бета-2-міметиків механізм дії, давно невідомий, починає з'ясовуватися: стабілізація комплексу Agrin-DOK7-RACh-Rapsyne в постсинаптичній області.

Сучасні медикаментозні методи лікування вроджених міастенічних синдромів.

Постійно виникають питання щодо ефекту від процедур, які, тим не менше, добре проводяться

Реакція на лікування дуже випадкова при синдромі повільного каналу. Ми стежили за чотирма членами однієї родини із синдромом повільної протоки (батько та троє братів та сестер). Флюоксетин, психотропний селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну, виявився неефективним, покращуючи деякі пацієнти з синдромом повільних каналів. Гідроксихінідин (антиаритмічний препарат) не мав сприятливого ефекту у двох членів сім'ї (батька та сина), але привів до поліпшення (зменшення стомлюваності) у інших двох (обох дівчат). Ці відмінності в результатах залишаються незрозумілими.

Для бета2-міметиків реакція на сальбутамол та ефедрин може відрізнятися від пацієнта до пацієнта або від одного і того ж пацієнта в різний час під час хвороби. Таким чином, один з наших пацієнтів, хворих на SMC, пов'язаний з COLQ, був покращений на 90% ефедрином. Під час планів вагітності вона перейшла на сальбутамол, що протипоказано ефедрин. Користь значно менша (40%), отже, повернення до ефедрину (50% користі) і, нарешті, до сальбутамолу з перевагою 80% і, отже, набагато більшої ефективності, ніж під час першої спроби, при тій же дозі.

Нарешті, як тільки ефективний препарат буде визначено, він може виявитись недоступним або рідкісним на французькому ринку. Це стосується ефедрину або сальбутамолу.

Представлено два клінічні випадки, що відображають наш досвід роботи з бета-2-міметиками. Перший ілюструє терапевтичну складність вроджених міастенічних синдромів. Це у 42-річного чоловіка з "невідомою" РС. Він отримував лікування антихолінестеразою протягом шести днів. Цей препарат, який теоретично має тривалість дії обмежений кількома годинами, тим не менше спричинив сильне загострення та симптоматику понад 6 місяців. Діагноз SMC пов'язаний з геном DOK7 згодом було запитано. Погана переносимість антихолінестеразних препаратів характерна для СМС DOK7. Тому пацієнт отримував лікування сальбутамолом, що призвело до значного поліпшення функції м’язів із зменшенням прогулянки з 2-3 кроків до 100 метрів. Цей приклад демонструє велику обережність, яку слід дотримуватися при лікуванні пацієнта, коли ген, що порушує, не ідентифікований. Однак у цій ситуації можливо провести терапевтичний тест з антихолінестеразним препаратом за умови, що немає електроміографічного аргументу (подвоєння рухового потенціалу після одноразової стимуляції) на користь синдрому повільного каналу або пов'язаного з ним СМК. ген COLQ.

Другий випадок ілюструє дуже високу ефективність адаптованого рецепта. Це - вагітна жінка з SMC, пов’язаною з геном COLQ оброблений 3,4 діамінопіридином. Це лікування довелося перервати наприкінці вагітності через шлунково-кишкові розлади, що призвели до значної втрати ваги (- 10 кг). Важкий респіраторний криза в Росії післяпологовий потрібна була трахеостомія. Початок лікування ефедрином лише за кілька днів призвів до такого поліпшення, що вентиляційну допомогу можна було припинити.

Інший клінічний випадок, що є символом труднощів медикаментозного лікування СММ, - пацієнт із важкою формою синдрому повільних каналів з раннім початком у дитячому віці лікувався хінідином у дозі 165 мг х 2, зменшеною до причини діареї при 165 мг з дуже позитивним ефектом (письмо, підйом по сходах, підйом із сидячого положення тощо). Цього ліки вже не було. Щоб замінити його, було здійснено спробу тесту на гідроксихінідин, але безуспішно, і тим більше при поганій переносимості травлення. Однак це дві майже однакові молекули.

Процедури, що зважують на практику лікарів, що виписують рецепт, і на життя пацієнтів

Ефедрин став доступним після складних переговорів з Національним агентством з безпеки ліків та медичних виробів (ANSM) близько десяти років тому. Що стосується сальбутамолу, рішення лабораторії GlaxoSmithKline (GSK) у 2013 р. Різко припинити маркетинг дуже ускладнило роботу невролога або педіатра, відповідального за пацієнтів із СМС. Щоб отримати ефедрин, такий як сальбутамол, необхідне тимчасове дозвіл на реєстрацію (ATUn). Крім того, для сальбутамолу слід скласти Протокол терапевтичного використання та збору інформації (PUT). Процедура є громіздкою, оскільки необхідно організувати денну госпіталізацію для перевірки переносимості препарату, перевірки показань та протипоказань, проведення кардіологічної оцінки (див. Таблиці II та III). Файли ATU та PUT мають поновлюватися через три місяці, потім кожні шість місяців. Щоразу слід збирати кардіологічні та біологічні оцінки, ксерокопіювати їх та надсилати до лікарняної аптеки, від якої залежить пацієнт. Забезпечуючи спостереження за кількома десятками пацієнтів, які отримували лікування ATU, я приділяю 2 години щотижня адміністративному управлінню файлами

Умови отримання тимчасового дозволу на зареєстроване використання (ATUn) для ефедрину гідрохлориду. Джерело: ANSM. Ефедрин гідрохлорид 15 мг таблетка, стандарт ATUn та критерії їх надання набрали чинності 17 вересня 2018 р. (На www.ansm.sante.fr).

Медичне спостереження пацієнта за сальбутамолом (Salbumol ® 2 мг/Вентолін ® 2 mg) у складі ATUn згідно з протоколом терапевтичного використання та збору інформації (PUT).

Ці обмеження настільки ж важкі для пацієнтів, які також несуть ризики, які часом загрожують життю в разі несподіваного припинення лікування. Йдеться про надмірну жорсткість органів контролю, які висувають принцип безпеки. Один пацієнт зазнав цього. SMC, зв’язаний з генами COLQ, її значно покращив ефедрин. Його подальший прийом до кардіолога, необхідного для доставки ефедрину, був відкладений практикуючим. Тому ANSM не поновив ATUn, що призвело до різкого припинення постачання препарату пацієнтці, не повідомивши про це лікаря. Стан пацієнта значно погіршився з точки зору рухової (втрата ходи), дихальної (носова вентиляція) та ковтання. Потрібні були довгі переговори з кількома зустрічами, щоб переконати ANSM створити лікарняний резерв ефедрину або сальбутамолу на два-три тижні, щоб уникнути перерви в лікуванні.

Зміна дозованої форми, встановлена лабораторією GSK для сальбутамолу, також може становити проблему. Одного пацієнта з CMS внаслідок мутації гена, що кодує агрин, лікували таблеткою сальбутамолу (2 мг) із значним поліпшенням ходьби. Нестача запасів змусила перейти на форму сиропу в еквівалентній дозі. Ця зміна призвела до втрати терапевтичної ефективності. Пацієнт погіршився, перш ніж одужати, коли таблетки знову стали доступними.

Історія сальбутамолу

• грудень 2013 року: скасування дозволу на продаж запатентованого препарату Сальбумол ®/Вентолін ® 2 мг таблетки після європейської переоцінки, яка дійшла висновку про несприятливе співвідношення користь/ризик для агоністів бета-2 короткої тривалості дії за акушерськими показаннями.

• грудень 2013 року: надання перших тимчасових дозволів на зареєстроване використання Національним агентством з безпеки ліків та медичних виробів (ANSM).

• 13 жовтня 2016 р .: затвердження ANSM Протоколу лабораторії з терапевтичного використання та збору інформації (PUT) для таблетованих та сиропових форм.

• З 21 квітня 2017 року по 20 жовтня 2017 року: розповсюджується лише форма сиропу, після випуску таблеток.

• Лютий 2018: розповсюдження форми таблетки відновлено.

Джерело: ANSM. ATUn сальбутамол 21 жовтня 2017 р. По 20 квітня 2018 р. Короткий зміст синтез-звіту № 3 (на www.ansm.sante.fr)

Очевидний простір для вдосконалення

Весь цей клінічний досвід - це уроки, отримані з повсякденного лікування рідкісних захворювань. При вроджених міастенічних синдромах клініцисти часто повинні призначати препарати, які не є сиротами, але стали сиротами, коли вони були широко доступні в минулому. Незважаючи на те, що їх механізми дії не завжди добре зрозумілі з патофізіологічної точки зору, це основні методи терапії, які докорінно змінили прогноз пацієнтів із СМК.

Посилання, що цікавлять

Автор заявляє, що не має ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.

Список картин

Сучасні медикаментозні методи лікування вроджених міастенічних синдромів.

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.