Вроджені порушення в метаболізмі ліпопротеїнів SpringerLink

Вроджені порушення обміну ліпопротеїнів

ліпопротеїнів

Резюме

Анотація

Вроджені порушення метаболізму ліпопротеїнів, перш за все аутосомно-домінантна сімейна гіперхолестеринемія (ФГ), доводять, що підвищена концентрація холестерину причинно пов'язана з розвитком атеросклерозу. На практиці важливо відокремити первинні, тобто генетично зумовлені, порушення ліпідного обміну від тих, які є результатом взаємодії менш проникаючих генетичних схильностей з факторами способу життя або від визначених основних захворювань.

Досягнення молекулярної діагностики значно полегшили виявлення первинної гіперліпопротеїнемії (ГЛП). Цей огляд узагальнює сучасний стан знань про патогенез та діагностику первинного HLP. Більш поширені вторинні HLP лікуються лише коротко. Поточні варіанти лікування також можна лише коротко згадати.

Діагностична процедура

Диференціальна діагностика ГЛП проводиться за допомогою лабораторних досліджень. Основний діагноз складається із вимірювання загального холестерину, тригліцеридів, холестерину ЛПВЩ (“ліпопротеїни високої щільності”) (ЛПВЩ-ЛПВЩ) та холестерину ЛПНЩ (“ліпопротеїни низької щільності”). Якщо є сімейний анамнез, можна включити вимірювання ліпопротеїну (a) (Lpa [a]). Базовий діагноз призначається жінкам старше 50 років та чоловікам старше 40 років, дітям, якщо у сім’ї є передчасний атеросклероз або порушення обміну ліпідів, а також у будь-який час пацієнтам із серцево-судинними факторами ризику або захворюваннями [13, 57]. Сьогодні рівень ЛПНЩ або обчислюється із загального холестерину, тригліцеридів та ЛПВЩ за Фрідевальдом [20], або визначається “безпосередньо”. "Прямі" визначення LDL-C навряд чи перевершують формулу Фрідевальда.

Вторинні HLP набагато частіше, ніж первинні HLP. Вони виникають внаслідок ожиріння, гіпотрофії, цукрового діабету, надмірного вживання алкоголю, нефротичного синдрому, хронічної ниркової недостатності, гіпотиреозу та вживання ліків (контрацептивів, бета-блокаторів, діуретиків, глюкокортикоїдів, ретиноїдів; табл. 1 і 2). У разі вторинного HLP слід лікувати основну причину. Якщо вторинна HLP зберігається, розглядайте її як первинну форму.

Слід враховувати вроджені порушення ліпідного обміну у молодих пацієнтів з концентрацією ЛПНЩ вище 190 мг/дл (4,9 ммоль/л) та/або тригліцеридів вище 200 мг/дл (2,3 ммоль/л), вторинний HLP може бути виключений або якщо родичі також мають підвищену концентрацію ліпідів або передчасні інфаркти. Виникнення ксантелазми (не дуже специфічної), arcus lipoides або ксантом, а також скарги на черевну порожнину (ураження підшлункової залози при хіломікронемії) також говорять на користь первинного HLP.

Порушення в обміні холестерину

Автосомно-домінантна сімейна гіперхолестеринемія

Приблизно кожна 250-та людина в Німеччині страждає від аутосомно-домінантного FH [37]. FH асоціюється зі збільшенням рівня ЛПНЩ у крові та, як правило, прогресуючим атеросклерозом - навіть якщо відсутні інші фактори серцево-судинного ризику.

FH визначається як розлад розщеплення ЛПНЩ. У 93% постраждалих відповідальні мутації знаходяться в гені рецептора ЛПНЩ (LDL-R; [27, 52, 54]), у 5% - мутації в рецептор-зв'язуючому домені аполіпопротеїну B-100 (APOB-100; [45, 47]) та з 2% мутаціями PCSK9 «посилення функції» («пропротеїн конвертаза субтилізин/кексин типу 9»; [1, 36, 68, 71, 72, 73]). PCSK9 - це протеаза, яка бере участь у клітинному розпаді ЛПНЩ. Якщо він виявляє підвищену активність внаслідок генетичних змін ("посилення функції"), більше LDLR розщеплюється, ніж зазвичай. Нещодавно мутації STAP1 ("білок-адаптер, що перетворює сигнал 1") обговорюються як причина FH (табл. 3; [7]).

Між 5 і 10% усіх коронарних хворих віком до 55 років мають гетерозиготну ФГ (heFH; [3, 7, 77]). LDL-C збільшується приблизно в 2 рази і більше при 190-350 мг/дл (5,2-9,1 ммоль/л). У чоловіків із heFH ризик ішемічної хвороби серця (ІХС) становить 90% до віку 60 років, а у жінок 40%. Це відповідає 12–13-кратному збільшенню ризику [3, 77] та зменшенню тривалості життя приблизно на 15 років. Постраждала і половина родичів першого ступеня. Пацієнти з hoFH зазвичай мають рівень ЛПНЩ від 600 до 1000 мг/дл (15,5 і 25,9 ммоль/л). ІХС часто проявляється в перше десятиліття життя.

Вказівка ​​на генетичне обстеження може бути зроблена за точковою схемою Голландської мережі ліпідних клінік [44, 78] (табл. 4, www.fh-score.eu). З бального значення 6 має сенс молекулярно-генетичне обстеження. Тоді відповідальний генетичний варіант доводиться у понад 70% випадків [27].

Лише близько десятої частини всіх пацієнтів з поодиноким підвищенням рівня ЛПНЩ фактично мають ФГ. Диференціальними діагнозами є:

аутосомно-рецесивна гіперхолестеринемія (ARH),