Взаємодія з наркотиками :. блокатор альфа-1

Петрі, Хольгер

У симптоматичному лікуванні доброякісного синдрому простати, крім фітотерапевтичних засобів та інгібітора 5а-редуктази фінастериду, відіграють роль селективні антагоністи альфа-1 адренорецепторів (блокатори α1).

У чоловіків старше 40 років змінна тріада ідентифікується як «доброякісний синдром простати» (BPS)

Симптоми нижніх сечовивідних шляхів,
Обсяг простати та
Непрохідність виходу міхура

(1). Антагоністи альфа-1 адренорецепторів (блокатори α1) є найпоширенішими препаратами, що використовуються для лікування симптомів BPD (2). Завдяки конкурентному пригніченню α1-адренорецепторів на постсинаптичній мембрані (особливо підтипу α1A), α-блокатори призводять до розслаблення гладких м’язів передміхурової залози, капсули простати та шийки сечового міхура, що зменшує опір виходу сечового міхура (3). Крім того, за ефект підозрюється інгібування α 1 -адренорецепторів у детрузорі та спинному мозку (3).

Альфа-блокатори альфузозин, доксазозин, силодозин, тамсулозин та теразозин схвалені в Німеччині. Вони знижують Міжнародний показник симптомів простати (IPSS) на 1–4 бали порівняно з плацебо в окремих дослідженнях (1).

Порівняльні дослідження між окремими блокаторами α1 не виявили суттєвих відмінностей в IPSS. При достатній дозуванні вони порівняно ефективні та взаємозамінні у цьому відношенні (1). Втома, виснаження, запаморочення, головний біль, діарея, набряк слизової носа, симптоми грипу, гіпотонічна дисрегуляція та синкопе - можливі дозозалежні побічні ефекти (3). Підвищений ризик запаморочення, гіпотонічної дисрегуляції або синкопе спостерігався, особливо для доксазозину та теразозину (відносний ризик 3,71-5,53), менш виражений і рідко для силодозину або тамсулозину, які мають високу селективність щодо адренорецепторів α1A (1).

Альфузозин та силодозин

Фармакокінетичні взаємодії можуть впливати на ефективність та переносимість окремих α1-блокаторів. Альфузозин та силодозин розщеплюються переважно за допомогою CYP3A4 (4, 5). CYP3A4 - найвидатніший ізофермент у сімействі CYP. Він відповідає приблизно за 40% усіх реакцій фази I. Модулятори CYP3A4 призводять до змін у профілі концентрація-час: інгібітори CYP3A4 підвищують рівень плазми крові та збільшується ризик побічних ефектів, тоді як індуктори CYP3A4 знижують значення AUC (площа під кривою) і можуть призвести до втрати ефективності ( 6).

При одночасному застосуванні потужного інгібітора CYP3A4 кетоконазолу максимальна концентрація альфузозину в плазмі та AUC альфузозину зросла відповідно в 2,3 та 3,0 рази (4). Cmax та вплив силодозину збільшуються в 3,7 та 3,0 рази відповідно кетоконазолом. Помірні інгібітори CYP3A4 призводять до збільшення AUC силодозину на 30% (5). Інформація про продукт рекомендує застосовувати сильні інгібітори CYP3A4 з обережністю (альфузозин) або уникати їх (силодозин). Взаємодія з помірними інгібіторами CYP3A4 не має клінічного значення (4, 5).

Послаблення ефекту через зниження рівня альфузозину та силодозину у плазмі крові можливе у разі одночасного прийому ліків із сильними індукторами CYP3A4, такими як карбамазепін (графік). Однак у технічній інформації відсутня відповідна інформація.

Доксазозин та теразозин

Антагоністи альфа-1 адренорецепторів доксазозин та теразозин, які походять від лікування гіпертонії, діють менш специфічно на шийку сечового міхура і можуть призвести до значного падіння артеріального тиску ("явище першої дози"), особливо на початку терапії. Дані in vitro свідчать про те, що CYP3A4 також важливий для розпаду доксазозину (7). З цієї причини поєднання сильного інгібітора CYP3A4 боцепревіру з доксазозином не рекомендується (8). Теразозин широко метаболізується. Точні механізми невідомі, і не можна виключати участь ізоферментів CYP (9). Враховуючи сучасний стан знань, клінічні наслідки для людини важко оцінити, коли одночасно вводять модулятори CYP.

Тамсулозин є основною речовиною Національної асоціації загальнообов’язкових лікарів медичного страхування для лікування БПС. Тамсулозин є субстратом для CYP3A4. Крім того, блокатор α1 метаболізується через поліморфний ізофермент CYP2D6 (10). Деградація через CYP3A4 є більш важливою, оскільки пригнічення метаболізму, залежного від CYP3A4, призводить до більшого збільшення AUC (11). Одночасне застосування кетоконазолу збільшує AUC у 2,8 рази. Потужний інгібітор CYP2D6 пароксетин збільшує вплив тамсулозину в 1,6 рази, що не вважається клінічно значущим (10).

Тамсулозин слід застосовувати з обережністю у поєднанні з сильними та помірними інгібіторами CYP3A4. Пацієнтам із фенотипом поганого метаболізму CYP2D6 (ПМ) блокатор α1 не слід вводити у поєднанні з сильними інгібіторами CYP3A4 (10). Ці люди мають два нефункціональні алелі і не можуть продукувати CYP2D6. Метаболізм субстратів CYP2D6, таких як тамсулозин, надзвичайно повільний (12, 13). Препарати можуть спричиняти сильні інгібітори CYP2D6, такі як бупропіон, флуоксетин та пароксетин, що мають порівнянний статус ПМ. Це слід враховувати, особливо при використанні сильних інгібіторів CYP3A4, оскільки в цій ситуації обидва шляхи деградації перекриті. У перші вісім днів після початку терапії тамсулозин має не дуже великий, але суттєво підвищений ризик клінічно значущої гіпотензії (14). Підвищений рівень тамсулозину в плазмі крові може сприяти цим небажаним лікарським ефектам.

При одночасному лікуванні з індукторами CYP3A4 слід враховувати зменшений вплив тамсулозину. Ймовірність клінічно значущого зниження рівня плазми особливо підвищується у пацієнтів з фенотипом ультрашвидкого метаболізму CYP2D6. У цих людей ампліфікація генів збільшує утворення ферментів CYP2D6, а метаболізм субстратів CYP2D6 значно прискорюється (12).

Існують великі етнічні відмінності у частоті виникнення поліморфізмів CYP2D6. 7–10% жителів Центральної Європи є повільними метаболістами (ПМ) і 1–10% - ультрашвидкими метаболізаторами (УМ). Азіати мають статус прем'єр-міністра 1–2%, північноафриканці та східні жителі - 10–29% статус споживачів (15). Скринінг генотипів/фенотипів не можна проводити на щоденній практиці. Якщо пацієнт реагує несподівано, особливо під час спільного лікування з модуляторами CYP3A4, слід також враховувати міжіндивідуальні відмінності в метаболічній здатності CYP2D6.

Спеціалізований фармацевт з питань лікарських засобів та клінічної фармації

Клініка Вернера Вікера, Бад-Вільдунген-Рейнгардсгаузен

Конфлікт інтересів: автор заявляє, що не існує конфлікту інтересів.