З історії анорексигенних ксенобіотиків - Римонабант - MEDIіос
Римонабант був анорексигенним препаратом, що застосовувався для лікування ожиріння, що випускається та продається фармацевтичною компанією Sanofi-Aventis. Це зворотний агоніст канабіноїдного рецептора CB1. Римонабант належить до класу сполук, які пригнічують або блокують активність каннабіноїдних рецепторів. Основним механізмом його дії є зниження апетиту. Римонабант був першим селективним блокатором рецепторів CB1, схваленим для використання у всьому світі.
Римонабант був затверджений у 38 країнах, включаючи Європейський Союз, Мексику та Бразилію. Однак він не схвалений для використання в США. Це рішення було прийнято після того, як консультативна група США рекомендувала не схвалювати препарат, оскільки це може збільшити частоту суїцидальних намірів та депресії.
Римонабант застосовували у поєднанні з дієтою та фізичними вправами у пацієнтів з індексом маси тіла більше 30 кг/м2 або у пацієнтів з індексом маси тіла більше 27 кг/м2 із супутніми факторами ризику, такими як буде діабетом II типу або дисліпідемією, а також доповненням до дієти та фізичних вправ у пацієнтів із ожирінням.
Фармакокінетика римонабанту
Згідно з популяційним фармакокінетичним аналізом, фармакокінетика римонабанту була однаковою у здорових некурящих та курців.
Дослідження показали, що проникність римонабантулу висока в пробірці. Абсолютна біодоступність римонабанту в клінічних випробуваннях не встановлена. Згідно з дослідженнями, після багаторазового прийому jeun дози 20 мг (один раз на день) у здорових пацієнтів, пікові концентрації римонабанту в плазмі були досягнуті приблизно через 2 години, а рівноважні концентрації в плазмі були отримані протягом 13 днів.
У рівноважному стані експозиція римонабанту була в 3,3 рази вищою, ніж спостерігалася після першої дози.
Після фармакокінетичного аналізу в популяції було продемонстровано менші коливання між максимальною та мінімальною концентраціями в плазмі, але ніякої різниці в площі під кривою не спостерігалося при стійкому стані зі збільшенням ваги.
Згідно з дослідженнями, із збільшенням ваги з 65 до 200 кг, очікується, що максимальна концентрація в плазмі зменшиться приблизно на 24%, а мінімальна концентрація в плазмі збільшиться на 5%.
Також було встановлено, що час, що минув до досягнення стійкого стану, у пацієнтів із ожирінням довший через більший обсяг розподілу у цих пацієнтів.
Щодо призначення римонабанту здоровим суб’єктам, jeun або разом з їжею з високим вмістом жиру, дослідження показали, що значення пікових концентрацій у плазмі та площа під кривою зросли на 67% та 48% відповідно у суб'єктів, які вживали їжу. У клінічних випробуваннях римонабант вводили один раз на день вранці у дозі 20 мг, зазвичай перед сніданком.
Дослідження на предметів людини показали це в пробірці, римонабант сильно зв’язується (понад 99,9%) з білками плазми. Крім того, зв'язування з білками плазми крові не насичується в широкому діапазоні концентрацій. Дослідження показують, що видимий об'єм периферичного розподілу римонабанту залежить від маси тіла, оскільки пацієнти з ожирінням мають більший об'єм розподілу, ніж пацієнти з нормальною масою тіла.
Біотрансформація ромонабанту переважно печінкова. Дослідження показали, що, в пробірці, римонабант біотрансформується як ізоформою цитохрому P450 CYP3A, так і аміногідролазою.
Циркулюючі метаболіти римонабанту є фармакологічно неактивними.
Римонабант очищається від організму переважно метаболізмом, а також жовчю шляхом виведення його метаболітів з кишечника.
Римонабант приблизно 3% виводиться нирками. Приблизно 86% введеної дози виводиться з калом як у вигляді неметаболізованої активної речовини, так і у вигляді метаболітів.
У пацієнтів із ожирінням період напіввиведення довший (приблизно 16 днів), ніж у пацієнтів із нормальною масою тіла (приблизно 9 днів), через більший об'єм розподілу у пацієнтів із ожирінням.
Згідно з дослідженнями, римонабант не діє як субстрат для P-глікопротеїну.
Римонабант є специфічним антагоністом канабіноїдних рецепторів CB1. Існує чимало доказів того, що ендоканабіноїдна система (ендогенний канабіноїд) відіграє значну роль у регулюванні апетиту та пов'язаної з ним поведінки. Тому розумно припустити, що ослаблення активності цієї системи мало б терапевтичну користь при лікуванні розладів, які можуть мати компонентом надмірного апетиту або надмірної активності ендоканабіноїдної системи, таких як ожиріння, зловживання етанолом та наркотиками. інші ліки та різноманітні захворювання центральної нервової системи та інші розлади.
Римонабант був призначений для лікування пацієнтів із ожирінням (ІМТ ≥ 30 кг/м2) або надмірною вагою (ІМТ> 27 кг/м2) з принаймні одним пов'язаним фактором ризику, таким як діабет II типу або дисліпідемія. Медикаментозне лікування слід дотримуватися одночасно з правильним харчуванням та фізичними вправами.
У дослідженні RIO-Північна Америка 3040 пацієнтів були рандомізовані для отримання або плацебо, або однієї з двох доз римонабанту (5 мг або 20 мг на день). Пацієнти, які отримували 20 мг римонабанту, відчували значну втрату ваги, зменшення окружності талії, покращення чутливості до інсуліну та підвищення рівня холестерину ЛПВЩ порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо.
Побічні ефекти
У клінічних випробуваннях римонабант у дозі 20 мг на добу оцінювали безпеку приблизно у 2500 пацієнтів, які брали участь у дослідженнях, що вивчали метаболічні ефекти та наслідки втрати ваги у пацієнтів із надмірною вагою та ожирінням, а також у випадку пацієнтів із зайвою вагою та ожирінням. приблизно 3800 пацієнтів за іншими показаннями.
У плацебо-контрольованих дослідженнях приблизно 15,7% пацієнтів з римонабантом припинили лікування через побічні реакції після прийому. Найпоширенішими побічними реакціями, що призвели до того, що пацієнти покинули дослідження, були: нудота, перепади настрою, що включали симптоми депресії, депресивні розлади, тривожність та запаморочення.
Депресивні розлади були зареєстровані у 3,2% пацієнтів із ожирінням або надмірною вагою з одним або кількома пов'язаними факторами ризику, які отримували 20 мг римонабанту. Ці розлади в більшості випадків були легкої або помірної інтенсивності, у всіх випадках були оборотними. Побічні реакції зникали або після коригуючого лікування, або після припинення прийому римонабанту. Ці побічні реакції не мали різних характеристик порівняно з випадками, про які повідомляли у контрольних групах.
Побічні реакції, про які повідомляється після маркетингу
Наступні побічні ефекти були зареєстровані після маркетингу препарату з невідомою частотою: психотичні розлади (такі як галюцинації, марення або параноїя), розлади шкіри та підшкірної клітковини, нервові розлади (судоми, розлади уваги, головні болі), відповідно. -кишкові, такі як біль у животі.
Гостра інтоксикація:
Досвід передозування римонабанту обмежений.
У дослідженні переносимості однієї дози дози до 300 мг вводили обмеженій кількості пацієнтів, у цьому випадку повідомлялося про незначні симптоми. Сюди входили: головний біль, ейфорія, втома та безсоння. Згідно з дослідженнями, опромінення досягає плато в 180 мг.
Лікування гострої інтоксикації
Специфічного антидоту при передозуванні римонабанту не існує. Тому у разі передозування розпочинається відповідне підтримуюче лікування. Лікування включатиме загальні заходи, що застосовуються для лікування передозування, такі як підтримка дихальних шляхів, моніторинг серцево-судинної функції та загальні симптоматичні та підтримуючі заходи.
Наукові посилання:
Cahill K, Ussher M: Антагоністи рецепторів каннабіноїдів 1 типу (римонабант) для відмови від куріння. Кокранівська база даних Syst Rev. 2007, 17 жовтня; (4): CD005353.
Deadwyler SA, Goonawardena AV, Hampson RE: Короткочасна пам’ять модулюється спонтанним вивільненням ендоканабіноїдів: дані з кодів популяції гіпокампа. Behav Pharmacol. 2007 вересень; 18 (5-6): 571-80.
Гельфанд Є. В., Cannon CP: Римонабант: селективний блокатор канабіноїдних рецепторів CB1 для лікування ожиріння, відмови від куріння та кардіометаболічних факторів ризику. Експерти щодо досліджень наркотиків. 2006 р.; 15 (3): 307-15.
Huestis MA, Gorelick DA, Heishman SJ, Preston KL, Nelson RA, Moolchan ET, Frank RA: Блокада ефектів копченої марихуани CB1-селективним антагоністом канабіноїдних рецепторів SR141716. Архів генеральної психіатрії. 2001 квітня; 58 (4): 322-8.
Maldonado R, Valverde O, Berrendero F: Залучення ендоканабіноїдної системи до наркоманії. Тенденції Neurosci. 2006 квітня; 29 (4): 225-32. Epub 2006 17 лютого.
Xie S, Furjanic MA, Ferrara JJ, McAndrew NR, Ardino EL, Ngondara A, Bernstein Y, Thomas KJ, Kim E, Walker JM, Nagar S, Ward SJ, Raffa RB: Ендоканабіноїдна система та римонабант: новий препарат із новий механізм дії, що включає антагонізм канабіноїдних рецепторів CB1 - або зворотний агонізм - як лікування потенційного ожиріння та інше терапевтичне використання. J Clin Pharm Ther. 2007 червня; 32 (3): 209-31.
Мене звуть Аліса Піперея, я є випускником кафедри фармацевтичного факультету УМФ Керол Давіла із середнім показником 10,00, я колишній національний олімпієць з хімії, основний фармацевт у фармацевтичній лабораторії та лікар фармації. Я дуже захоплююсь фармацевтичною, хімічною та викладацькою професіями, і вважаю себе щасливчиком, бо роблю саме те, що подобається: я викладач університету на фармацевтичному факультеті UTM і викладаю студентів дисципліни, яка мені найбільше подобалася студентські роки: Токсикологія.