З медичної поліклініки Вюрцбурзького університету директор професор д

З медичної поліклініки Вюрцбурзького університету Директор: професор д-р мед. К. Вільмс, спрямована на вірусне навантаження, терапія інтерфероном-а-2а при хронічній інфекції гепатиту С у поєднанні з рибавірином та амантадином, інавгураційна дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медицини баварського університету Юлія Максиміліана у Вюрцбурзі, представлена ​​Крістофом Лінгенаубером із Сендена Вюрцбурга, Грудень 2003 р

університету

Доповідач: Спікер: Декан: Priv.-Doz. Лікар. мед. Х. Клінкер проф. Д-р мед. М. Шерлен проф. Д-р мед. С. Сільбернагль День усного іспиту: 16 липня 2004 р. Кандидат в доктори - лікар

ЗМІСТ Page 1 ВСТУП 1 2 СКОРОЧЕННЯ 7 3 ПАЦІЄНТИ ТА МЕТОДИ 9 3.1 Відбір пацієнтів 9 3.1.1 Критерії включення та виключення 9 3.1.2 Групи лікування 10 3.2 Лікування 10 3.2.1 Група 1 (пацієнти отримували двічі лікування) 10 3.2.2 Група 2 ( потрійне лікування) 11 3.3 Обстеження на етапі терапії та контролю 11 3.4 Оцінка ефективності 13 3.5 Оцінка переносимості 14 3.6 Етика та освіта пацієнтів 14 3.7 Статистична оцінка 15 4 РЕЗУЛЬТАТИ 16 4.1 Основні характеристики пацієнтів 16 4.1.1 Вік, стать та вага 16 4.1.2 Супутні захворювання та терапія 17 4.1.3 Шлях зараження 19 4.1.4 Сонографія печінки 20 4.1.5 Гістологія печінки 20 4.1.6 Значення GPT на початку терапії 23 4.1.7 Симптоми на початку терапії 25 4.1.8 Вірусне навантаження на початку терапії 26 4.1.9 Генотип 4.1.10 Попередня терапія та відповідь на них 28

4.2 Ефективність 29 4.2.1 Вірусологічна відповідь 29 4.2.2 Вірусологічна реакція з часом 30 4.2.3 Успіх терапії та вік/стать 32 4.2.4 Успіх терапії та сонографія печінки 34 4.2.5 Успіх терапії та гістологія печінки 35 4.2.6 Курс трансаміназ після успіху терапії 37 4.2.7 Успіх терапії та вірусне навантаження на початку терапії 39 4.2.8 Успіх терапії та генотип 41 4.2.9 Успіх терапії та попередня терапія 42 4.3 Толерантність 45 4.3.1 Побічні ефекти терапії 45 4.3.2 Коригування дози через побічні ефекти 46 4.3.3 Курс гематологічних показників 47 4.3 .4 Історія ваги 49 5 ДИСКУСІЯ 50 6 РЕЗЮМЕ 63 7 ЛІТЕРАТУРА 65 8 ДОДАТОК 86 ПОДЯКИ

Метою представленого тут дослідження було перевірити ефективність та переносимість початкового комбінованого лікування інтерфероном-а-2а/рибавірином у пацієнтів із хронічною інфекцією гепатиту С (колектив 1). У пацієнтів, попередньо пролікованих інтерфероном або інтерфероном у поєднанні з рибавірином, у яких виявлено відсутність відповіді або рецидив (група 2), досліджували ефективність та переносимість потрійної терапії інтерфероном-a-2a плюс рибавірином та амантадином. Зокрема, вивчали вплив факторів, що передують терапії, на пізніше відповідь терапії в обох групах, перебіг вірусологічних та біохімічних маркерів під час та після терапії, а також переносимість схем терапії. 6-й

2 Абревіатури AMA ANA Anti-HBc Anti-HCV BT CDT Fe γ-gt GLDH GOT GPT HAI Hb HBs antigen HCC HCV HHV HIV IE IFN IVDA LDH LKM MHC Mio NR PCR PTT RIA Riba RL Антимітохондріальні антитіла Антинуклеарні антитіла B Антитіла проти гепатиту B Основний антиген Антитіла проти вірусу гепатиту С Проникнення карбоксил-дефіцитного трансферину Сироваткове залізо (норма 59-158 мкг/дл) Гамма-глутаміл трансфераза (норма до 28 Од/л) Глутаматдегідрогеназа (норма до 3 ОД/дл) l) Глутамат-оксалоацетат-трансаміназа (нормальний діапазон до 18 Од/л) Глутамат-піруват-трансаміназа (нормальний діапазон до 22 Од/л) Індекс активності гепатиту Гемоглобін Гепатит В поверхневий антиген Гепатоцелюлярна карцинома Вірус гепатиту С Імунний дефіцит людини Вірус Міжнародні одиниці Інтерферон Внутрішньовенне зловживання наркотиками Лактатдегідрогеназа (нормальний діапазон 120-240 од/л) Мікросоми печінки Основна гістосумісність Комплекс Мільйони Невідповідна полімеразна ланцюгова реакція Частковий час тромбопластину Радіоімунальний аналіз Рецидив рибавірину 7

РНК SMA SR TSH ВООЗ Рибонуклеїнова кислота Гладком'язовий антиген Постійний відповідь Стимулюючий гормон щитовидної залози Всесвітня організація охорони здоров'я 8

3 Пацієнти та методи 3.1 Відбір пацієнтів 3.1.1 Критерії включення та виключення Критерії включення та виключення для пацієнтів були визначені наступним чином для обох груп: Критерії включення Пацієнти з хронічною ВГС-інфекцією Підтвердження гістологічного діагнозу протягом останніх 12 місяців Друге покоління Позитивне виявлення ВГС-РНК за допомогою ПЛР Вік 18 65 років Письмова декларація про згоду Контрацепція Критерії виключення Розширене захворювання печінки з наступними гематологічними та біохімічними критеріями: o Гемоглобін 1,2 мг/дл o Альбумін 1,4 мг/дл декомпенсований цироз печінки HBsAg - Виявлення аутоімунного гепатиту (ANA, SMA, LKM, AMA) інших аутоімунних захворювань позитивний тест на ВІЛ алкоголь або злоякісна залежність від наркотиків або інші серйозні основні або супутні захворювання дисфункція щитовидної залози імунодепресивна терапія ендогенна депресія (відома суїцидальна тенденція) Дисфункція серцево-судинної системи при погано контрольованому цукровому діабеті (HbA1c> 8%) тяжка хронічна хвороба легенів клінічно проявляється подагра обмежена дієздатність Таблиця 1: критерії включення та виключення 9

4.1.9 Генотип 60 50 пацієнтів (%) 40 30 20 * 2 рази (n = 60) 3 рази (n = 48) 10 * 0 1 1a 1b 2 2b 3a 4 Рисунок 15: Розподіл генотипу в колективі 1 (подвійний) і колектив 2 (потрійний) (*: р 4 000 000 Рисунок 26: Відповідь на подвійну терапію у 60 пацієнтів після попереднього терапевтичного вірусного навантаження. У колективі 1 пацієнти зі стійкою реакцією виявлені як у групах із низьким, так і у групах із високе претерапевтичне вірусне навантаження (рис. 26). Навіть із 8 пацієнтів, які розпочали терапію понад 4 000 000 копій/мл, двоє можуть бути доведені до повної ремісії. Розподіл пацієнтів з відсутністю відповіді, рецидивом або проривом не залежав від претерапевтичного вірусного навантаження.39

Відповідь на комбіновану терапію в колективі 1 не показала залежності від вірусного навантаження до початку терапії; жодних істотних відмінностей не спостерігалося. 3-кратний 100% n = 14 n = 15 n = 11 n = 5 n = 3 пацієнти (%) 80% 60% 40% 20% відпадають прорив рецидиву без відповіді тривала відповідь 0% 4 000 000 Рисунок 27: Відповідь потрійної терапії у 48 пацієнтів після попереднього терапевтичного вірусного навантаження У групі 2 пацієнти зі стійкою реакцією були виявлені головним чином у групах із претерапевтично низьким вірусним навантаженням (рис. 27). 10 із 13 пацієнтів із стійким успіхом мали менше 700 000 копій/мл на початку потрійної терапії. Жоден з пацієнтів із спочатку понад 4 000 000 копій/мл не зміг усунути вірус. Рецидив та прорив захворювання також мали місце переважно у групах із низьким рівнем HCV РНК. Одностороння ANOVA показала суттєві відмінності як між типами відповіді щодо груп (p = 0,020), так і між групами щодо відповіді (p = 0,022). У групі 2 це призводить до чіткої залежності реакції від вірусного навантаження перед обробкою. 40

14 пацієнтів знову не показали відповіді, 3 пацієнти зазнали прориву. На відміну від цього, всі 4 колишні проривні пацієнти досягли стійкої елімінації завдяки новому варіанту лікування. У двох пацієнтів з рецидивом комбінованої терапії знову були віруси в сироватці крові під час спостереження після успішного завершення потрійної терапії (RL). Відмінності у відповіді після успіху попередньої терапії не є статистично значущими. 44

4.3 Толерантність 4.3.1 Побічні ефекти терапії Тип СЗ тиждень 2 тиждень 4 тиждень 8 місяць 3 місяць 6 місяць 9 місяць 12 спостереження 2 рази 3 рази 2 рази 3 рази 2 рази 3 рази 2 рази 3 рази 2 рази 3 рази 2 рази 3 рази 2 рази 3 рази 2 рази 3 рази (n = 60) (n = 48) (n = 60) (n = 47) (n = 60) ( n = 45) (n = 59) (n = 45) (n = 52) (n = 43) (n = 32) (n = 26) (n = 22) (n = 25) (n = 38) ( n = 40) лихоманка 10 2 2 3 1 1 0 3 2 2 1 1 0 0 0 1 головний біль 8 4 5 5 6 4 3 4 7 3 1 0 0 1 1 2 біль у м’язах 5 3 6 0 5 2 4 4 3 3 4 1 1 2 0 1 біль у суглобах 2 3 3 3 1 3 6 1 1 6 1 4 0 4 2 2 втома 15 7 16 7 16 4 12 2 7 7 4 3 3 3 2 1 втрата апетиту 3 6 2 2 3 4 3 3 2 1 2 1 1 1 0 0 випадання волосся 0 0 0 1 2 1 13 0 8 0 3 0 3 0 2 0 нудота/блювота 3 0 3 4 1 0 2 1 2 0 1 1 0 0 0 0 запаморочення 5 3 4 4 2 4 3 1 0 0 0 0 0 0 1 1 Діарея 0 0 2 0 0 1 0 1 0 1 0 0 1 1 0 0 Запор 0 0 1 1 1 0 0 0 2 0 0 0 0 1 0 1 Порушення сну 8 3 5 6 5 4 7 2 3 4 2 3 3 2 1 2 Депресія 6 5 3 4 5 1 11 3 4 5 3 3 0 0 1 2 Порушення зору 1 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Свербіж шкіри 3 2 3 1 4 0 4 0 3 1 1 1 0 0 0 0 екзантема 1 1 2 0 0 0 1 1 0 0 1 1 0 1 0 0 гіпертиреоз 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 гіпотиреоз 0 0 0 0 0 0 1 0 1 1 0 0 0 1 1 2 Індукція AutoAK 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1 Таблиця 6: Небажані ефекти подвійної або потрійної терапії з часом 45

Що стосується лейкоцитів, пацієнти 1-ї групи спочатку мали середнє значення 6551,67 ± 245,42/мкл, а пацієнтів 2-ї групи - 4,558,33. ± 0,189,01/мкл. Пацієнти з подвійною терапією швидко падали зі своїми лейкоцитами і вже досягли найнижчої точки на 8 тижні після початку терапії з 3910,00 ± 145,27 лейкоцитів/мкл. На відміну від цього, у пацієнтів колективу 2 спостерігалося більш повільне зниження з найнижчим значенням 3573,08 ± 193,00 лейкоцитів/мкл протягом 6-го місяця. Постійне збільшення лейкоцитів протягом решти терапії призвело до значень 7188,24 ± 524,31 лейкоцитів/мкл у групі 1 та 6373,53 ± 291,82 лейкоцитів/мкл у групі 2. Статистично значуща Різниця між двома групами терапії була виявлена ​​лише на початку терапії та через 2 тижні, але не пізніше. Не було відмінностей між різними групами відповідей. Початкові значення для тромбоцитів також були вищими у групі 1, ніж у групі 2. 213 525,42 ± 9 499,07 тромбоцитів/мкл тих, хто отримував лікування двічі порівняно з 165 562,50 ± 8 120,05 тромбоцитів/мкл тих, хто отримував три рази (р