Загальні та біоподібні препарати панацея Swiss Medical Review
резюме
Вступ
Витрати на систему охорони здоров’я є основною економічною та суспільною проблемою, яку слід вирішити у глобальному масштабі в найближчі роки. У Швейцарії в 2012 році на охорону здоров'я було витрачено 11,5% валового внутрішнього продукту (ВВП) (Федеральне статистичне управління 2014 р.). Це четверта країна після США (16,9%), Нідерландів (11,8%) та Франції (11,6%) (Організація економічного співробітництва та розвитку 2014). Ліки, що входять до переліку спеціальностей (OSA), становлять 22,6% від чистих витрат на обов'язкове страхування, тобто третя складова після амбулаторної допомоги (35,7%) та лікарняної допомоги (33,5%) (Obsan Report 53, 2012).
Відповідно до Постанови про Medicare, для вступу до переліку спеціальностей ціна генеричного препарату повинна бути щонайменше на 30% нижчою за ціну оригінального препарату, беручи до уваги падіння ціни останнього, коли термін дії патенту закінчується . За підрахунками, якби відшкодування було здійснено на основі найдешевшого загального препарату, очікувана річна економія становила б 250 мільйонів франків (Звіт Obsan 58, 2013). Тому популяризація дженериків серед медичних працівників та пацієнтів залишається важливою.
На запатентовані оригінали, тобто досі захищені патентом, припадає майже половина (46,8%) вартості препаратів OSA, тоді як вони становлять менше чверті ринку (14,8%).%) (Рисунки 1А та 1В) . В основному це імуномодулюючі або протипухлинні препарати, які зазнали серйозних нововведень за останні роки. Багато з цих запатентованих оригіналів є лікарськими засобами, отриманими за допомогою біотехнологій, які потребують складних методів розробки та виробництва, що пояснює їх високу вартість. Незважаючи на те, що сумніви щодо тривалості дії патентів є малоймовірними, є надія на додаткові заощадження завдяки збуту в останні роки так званих "біоподібних" препаратів.
Розподіл кількості та вартості препаратів OSA у Швейцарії у 2011 році
Метою цієї статті є докладно описати, як генерик порівнюється з оригіналом, розробити концепцію "біоподібного" препарату та обговорити деякі стратегії збереження монополії вихідної молекули фармацевтичними компаніями.
Дженерики
Законодавство
Отримуючи патент на інноваційну або оригінальну фармакологічну молекулу, вона захищається від розмноження максимум на двадцять років (міжнародне законодавство Світової організації торгівлі (СОТ)). Оскільки період розробки лікарського засобу до його реалізації становить від восьми до дванадцяти років, ефективний патентний захист становить лише близько десяти років.
На швейцарському рівні Указ про медичне страхування (стаття 64а, пункт 2, OAMal) визначає як загальний препарат "будь-який лікарський засіб, дозволений Інститутом (Swissmedic), який за своєю суттю схожий на оригінальний препарат. І який є взаємозамінним з ним". . Для того, щоб зменшити витрати на наркотики, за останні роки Федеральній раді довелося кілька разів приймати законодавчі акти, щоб сприяти використанню дженериків (табл. 1). Фармацевтам також рекомендується це робити, при цьому LAMal передбачає "право заміщення" оригіналу загальним, за умови проінформування пацієнта. Однак є виняток, оскільки, якщо лікар вважає за краще видавати оригінальну молекулу, він може вказати це на рецепті словами "не замінювати генериком за медичними показаннями". Тоді квота становитиме 10% замість 20%.
Короткий зміст статей Постанови про медичні виплати у галузі охорони здоров’я (OPAS) щодо диференційованої квоти
Фармакологічні аспекти: біоеквівалентність
Коли патентний захист оригінальної молекули закінчується, дані клінічних випробувань потрапляють у суспільне надбання і тому доступні фармацевтичним компаніям, що розробляють дженерики. Клінічні випробування для дженериків не доведеться повторювати, що пояснює нижчу вартість їх розробки. Кількість активного інгредієнта у загальному препараті має бути такою ж, як і в оригіналі. Однак допоміжні речовини, тобто допоміжні речовини, барвники, ароматизатори або консерванти, а також способи виготовлення можуть відрізнятися. Виробник генеричних препаратів повинен буде показати дослідження біоеквівалентності, що ці відмінності не змінюють фармакокінетику активної речовини. Ці дослідження проводяться на обмеженій групі здорових добровольців (менше 50 осіб загалом). Потім визначаються різні фармакокінетичні параметри (рис. 2):
AUC (площа під кривою), тобто загальна кількість молекули у незміненому вигляді, яка досягає циркуляції.
Швидкість поглинання, тобто максимальна концентрація (Cmax), досягнута за певний час (tmax).
Криві концентрації плазми в залежності від часу для оригінального препарату та загального препарату
Ці різні параметри розраховуються для кожного здорового добровольця, що дозволяє отримати середнє значення з довірчим інтервалом. Для задоволення вимог щодо біоеквівалентності середні значення та довірчі інтервали для кожного з цих трьох параметрів повинні знаходитися в межах інтервалу еквівалентності від 80 до 125% від вихідного (рис. 3). У випадку ліків із вузьким терапевтичним вікном цей інтервал еквівалентності може бути звужений з міркувань безпеки до 90-111%. Це стосується, наприклад, імунодепресантів або цитостатиків, антикоагулянтів, певних пероральних антидіабетиків, а також антиепілептиків.
Оцінка біоеквівалентності
Дані в літературі, що порівнюють загальний із оригіналом, є досить стислими, що живить скептицизм щодо них, зокрема лікарів. Тим не менше, існує кілька мета-аналізів, в тому числі той, що стосується лікарських засобів, що часто використовуються при серцево-судинних захворюваннях (інгібітори АПФ, бета-адреноблокатори, антикальції, АВК, антиагреганти, статини, діуретики). Оцінюючи різні біологічні або фізіологічні параметри залежно від досліджуваної молекули, неможливо продемонструвати істотної різниці в ефективності. 1
Щодо препаратів із вузьким терапевтичним вікном, мета-аналіз, що включав сім рандомізованих контрольованих досліджень, що порівнювали три загальноприйняті протиепілептичні засоби (карбамазепін, вальпроєва кислота, фенітоїн), не показав суттєвої різниці у виникненні епілептичних подій. 2 Однак ці дослідження включали невеликі групи пацієнтів (від 10 до 60). Таким чином, на основі принципу обережності, автори дослідження пропонують провести контрольний аналіз плазми після заміщення. Подібні рекомендації експертів були зроблені щодо інших молекул із вузьким терапевтичним запасом, особливо при застосуванні імунодепресантів у контексті трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин або твердих органів. 3–5 Однак можна зазначити, що слід застосовувати ті самі запобіжні заходи, якщо генерик замінюється оригіналом, або генерик іншим.
Фактори, що впливають на призначення дженериків
Небажання пацієнтів ставитись до генеричних препаратів іноді є головною перешкодою для їх використання. На підставі опитувань підраховано, що близько 15-30% населення має несприятливу думку щодо дженериків. 6–9 Однак цю недовіру можна подолати за допомогою кращої інформації з боку медичних працівників, лікарів та фармацевтів, або за допомогою фінансових стимулів, таких як диференційована доплата, описана вище. Інші, більш складні параметри також беруть участь у заміні. Швейцарське дослідження про призначення рецептурних препаратів у Швейцарії на основі запитів про відшкодування збитків від великої каси медичного страхування у 2003 році в трьох мовних регіонах виявляє певні фактори, що визначають їх призначення (табл. 2). 10
Фактори, що впливають на призначення дженериків
Може здатися законним для лікаря або фармацевта відмовитися від заміни, якщо це ризикує перешкоджати правильному проведенню лікування, наприклад, у літнього пацієнта, поліморбідного, під час декількох різних медикаментозних процедур, для яких проста модифікаційна обробка може заплутати. Однак це можна звести до мінімуму завдяки кращій інформації для пацієнта, консультації між лікарем, фармацевтом та іншими зацікавленими сторонами, такими як служби догляду за домашніми особами чи оточення пацієнта.
Біоподібні препарати
Перші так звані «біологічні» або ліки, отримані з біотехнології, з’явилися у 1980-х рр. Це препарати, діюча речовина яких виробляється з живого організму за допомогою методів рекомбінантної ДНК. Отримані таким чином молекули більші та складніші (табл. 3). Вони включають зокрема білки, такі як гормони (інсулін, еритропоетин, гормон росту), препарати крові, вакцини або моноклональні антитіла. Через складність способу їх виготовлення можуть виникати неминучі відмінності в тривимірній структурі при спробі відтворити ці молекули, оскільки готовий продукт пов’язаний із способом виготовлення (процес - це продукт). Ось чому використовується термін "біоподібні препарати", а не загальні препарати. Наслідком цих потенційних відмінностей є те, що на відміну від дженериків, біоподібні препарати вимагають подальших доклінічних (фармакокінетичних та фармакодинамічних) та клінічних оцінок перед затвердженням (Європейське агентство з лікарських засобів (EMA)).
Порівняння характеристик загальних та біоподібних препаратів
Через складність їх виготовлення біологічні препарати особливо дорогі. Тому потяг до виробництва більш дешевих ліків, біоподібних препаратів, посилюється, коли термін дії патентів закінчується. Це особливо важливо в галузі онкології, де ці молекули використовуються як для лікування раку, так і для лікування несприятливих наслідків лікування. Це моноклональні антитіла (трастузумаб, бевацизумаб, цетуксимаб, ритуксимаб), але також гормони, що регулюють еритропоез (дарбепоетин альфа, епоетин альфа) або фактори росту лінії гранулоцитів (G-CSF: фільграстим, пегфілграстим).
Потреба у нових клінічних випробуваннях призводить до набагато вищих витрат на розробку біоподібних препаратів, ніж до генериків. Однак, беручи приклад з факторів росту еритропоетину або гранулоцитів у Швейцарії в даний час, їх ціна на ринку може бути приблизно на 15% нижчою, ніж вихідна біологічна молекула, що представляє потенціал економії.
Існує багато суперечок щодо безпеки та ефективності біоподібних препаратів. Однак існують досить сприятливі дані щодо їх ефективності та безпеки, зокрема щодо використання біоподібних речовин G-CSF для лікування агранулоцитозу у гемато онкологічних хворих 11,12 або епоетину альфа у разі вторинних анемій при онкологічних та гематологічних захворюваннях . 13
В даний час у Швейцарії досі не існує законодавчої бази, яка б пропонувала фармацевтам замінити оригінальний біологічний препарат біоподібним. Таким чином, це рішення залежить від лікаря, який призначив лікар. Зверніть увагу, що у Франції заміщення фармацевтами дозволено, але лише для початку лікування (Закон про фінансування соціального забезпечення від 2014 року, ст. 47). Використання біоподібних препаратів у Швейцарії залишається незначним, незважаючи на їх нижчу вартість. Це можна пояснити достатньою "купівельною спроможністю", що робить країну менш оперативною, щоб дозволити їх розміщення на ринку, також беручи до уваги певні застереження щодо їх ефективності та безпеки.
Заміна оригінальних молекул та комерційні стратегії
Відкриття конкуренції генериків після втрати патенту є подальшим недоліком для фармацевтичних компаній, що виробляють оригінальну молекулу. Тому вони розробляють різні стратегії, щоб спробувати розширити монополію оригіналу (вічнозелене).
Однією із стратегій, що застосовуються, є впровадження інновації, хоч і невеликої, за участю вихідної молекули, яка, не обов'язково відкладаючи термін дії патенту, може допомогти підтримувати продажі. Ці нововведення включають розробку нових рецептур вихідної молекули, наприклад нових концентрацій, депо-форм, нових способів введення, нових показань і навіть комбінацій з іншими існуючими молекулами. Інша стратегія полягає у розробці продуктів, близьких до вихідної молекули, наприклад її метаболіту або одного з його енантіомерів, посилаючись на кращу біодоступність, меншу міндивидуальну мінливість фармакологічного ефекту або зменшення побічних ефектів. Докази, що підтверджують клінічну перевагу цих замін, є різними. 14–16
Отже, лікарі та лікарні як лікарі, які виписують рецепти, повинні знати про різні процеси розробки нових молекул, що замінюють оригінальні продукти, визнавати їх переваги, особливо з точки зору витрат, але також дотримуватися критичної уваги щодо деяких замін, головним чином мотивованих маркетинговим компонентом певних фірм.
Висновок
Коротше кажучи, ринкова частка, відкрита для дженериків, відносно добре використовується, і їх використання, яке, як виявляється, у більшості випадків є безпечним, слід продовжувати заохочувати. Однак слід застосовувати певні запобіжні заходи щодо препаратів із вузьким терапевтичним вікном. Перевірка рівня плазми або непрямого маркера ефекту (INR для антикоагулянтів, тиреотропного гормону для левотироксину) може бути доцільною після заміни оригіналу на загальний, але ця міра також застосовується, якщо оригінал введено на місце загального або якщо один загальний замінено іншим. Розробка біоподібних продуктів повинна дозволити істотну додаткову економію з огляду на високу вартість біологічних молекул. Кращі знання медичними працівниками про процеси заміщення оригінальних молекул, їх переваги та обмеження, перешкоди їх використанню та комерційні стратегії певних компаній мають важливе значення для отримання просвічених терапевтичних рецептів.
Практичні наслідки
> Загальні препарати, ціна яких у Швейцарії повинна бути на 30% нижчою від оригіналу, дозволяють істотно заощадити на витратах на охорону здоров'я на обов'язковому страхуванні
> Валідація перед розміщенням на ринку дженериків передбачає проведення досліджень біоеквівалентності, а не нових клінічних випробувань
> Їх застосування безпечне і не вимагає спеціальних запобіжних заходів, за винятком препаратів із вузьким терапевтичним вікном, для яких може бути доцільним моніторинг рівня плазми або непрямого маркера ефекту після заміни
> Різні фактори можуть впливати на призначення лікарями дженериків та прийняття їх пацієнтами
> Ліки, отримані з біотехнології, які виготовляються методами рекомбінантної РНК, можуть бути замінені біоподібними речовинами, спосіб виготовлення яких призводить до неминучих відмінностей у тривимірній структурі
> Завжди екологізація - це стратегія, за допомогою якої фармацевтичні компанії намагаються розширити монополію вихідної молекули після закінчення терміну дії патенту, пропонуючи навіть мінімальні нововведення. Наукові дані, що підтверджують інтерес до цих інновацій, досить різноманітні