Замісна гормональна терапія та ендометрій

Застосування естрогенів може спричинити гіперплазію ендометрія

Дози естрогену, які зазвичай застосовуються при черезшкірному або пероральному заміщенні, індукують ріст ендометрію у жінок в постменопаузі під час монотерапії 3, 5, 14. У дослідженні PEPI частота гіперплазії ендометрію при лікуванні 0,625 мг кон'югованих естрогенів кобил щодня перорально становила приблизно 20% через рік та 62% через три роки 4. При звичайній дозі 50 мкг/день (пластир) гіперплазія виникала в окремих випадках через 3 місяці застосування 6. Щодо гелю естрадіолу в проспективному, подвійному сліпому, рандомізованому, плацебо-контрольованому багатоцентровому дослідженні протягом 12 тижнів 7 використовували добові дози 1,25 та 2,5 г гелю (що відповідає 0,75 та 1,5 мг естрадіолу). Наприкінці дослідження було 2 випадки простої/вогнищевої гіперплазії не в групі лікування плацебо або 1,25 г гелю, а в групі дозування 2,5 г гелю. Хоча дозозалежність стимуляції ендометрію естрогенами добре задокументована, на необхідність додавання гестагену жінкам з маткою завжди вказують навіть при використанні препаратів естрогену з дуже низькими дозами (системні) 6, 8, 9, 10, 11 .

Комбінована терапія для захисту ендометрія

Ризик гіперплазії під час терапії лише естрогенами у жінок з інтактною маткою може бути мінімізований шляхом циклічного або постійного заміщення прогестином 1. До такого висновку прийшов обширний аналіз Кокрана за 2012 рік 2. Вже через рік застосування комбінованої естроген-прогестинової терапії спостерігалося значне зниження ризику гіперплазії ендометрія порівняно з одноразовою дозою естрогену.

Однак існують також вказівки спостережних досліджень, які свідчать про те, що безпека ендометрія, як правило, може бути обмежена послідовними добавками прогестагену протягом періоду лікування більше 5 років 12 .

У дослідженні WHI виявлено ризик раку ендометрія, який був порівнянний із ризиком плацебо (0,06 проти 0,07%) у досліджуваній групі при постійному застосуванні кон'югованих естрогенів кобил (ЦСЄ) та медроксипрогестерону ацетату (МРА) протягом 5,6 років.; HR 0,83; 95% ДІ 0,49-1,40) 13. Важливу інформацію про ризик раку ендометрія за ЗГТ вже було отримано в результаті дослідження PEPI (Постменопаузальне втручання естрогену/прогестину) 4, 14. У цьому трирічному, перспективному, плацебо-контрольованому, багатоцентровому дослідженні ефективність МФК та мікронізованого прогестерону порівнювали з плацебо. 875 жінок без гістеректомії у постменопаузі були випадковим чином призначені для одного з наступних методів лікування протягом 28-денного циклу:

Плацебо;
кон'юговані конячі естрогени (ЦСЄ), 0,625 мг/добу;
0,625 мг/день ЦСЄ + 2,5 мг/день МПА безперервно;
0,625 мг/день ЦСЄ + 10 мг/день МПА циклічно (12 днів);
0,625 мг/день ЦСЄ + 200 мг/день мікронізованого прогестерону циклічно (12 днів).

У жінок, призначених для лікування лише естрогеновою терапією, дуже ймовірно розвинулася проста, складна або атипова гіперплазія з частотою 62% через три роки. На відміну від цього, рівень гіперплазії у жінок у групі плацебо був дуже низьким - 1,6% через три роки. Учасники дослідження, які отримували одну з трьох терапій естрогеном та прогестином, виявили показники гіперплазії, які були порівнянні з показниками у жінок групи плацебо. Істотних відмінностей між циклічним та постійним використанням МРА не було. Мікронізований прогестерон був настільки ж ефективним, як дві терапії МПА, у захисті ендометрія від гіперпластичних змін, пов’язаних з естрогенною терапією.

Оральний мікронізований прогестерон для захисту ендометрію

Крізь послідовний усний Якщо щодня застосовується 200 мг прогестерону, гіперплазію ендометрія можна запобігти за допомогою терапії естрогенами. Це було доведено в обширних клінічних дослідженнях 14, 15, 16. Американське американське дослідження PEPI, в якому загалом 875 жінок лікувались різними схемами ЗГТ протягом 3 років, включало пероральне введення 200 мг мікронізованого прогестерону щодня протягом 12 днів на місяць як доповнення до стандартної дози 0,625 мг кон’югованих естрогенів кобил ( ЦСЄ) щодня. При цій формі додавання прогестагену та при послідовному або постійному додаванні медроксипрогестерону ацетату (МРА) частота гіперплазії ендометрія виявилася настільки ж низькою, як і при застосуванні плацебо (1–4% жінок), тоді як 3-річне вживання лише естрогену зросло у 62% жінок такі гіперплазії.

У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні KEEPS також зафіксовано спочатку у 452 жінок з маткою (проти 275 споживачів плацебо), що 200 мг прогестерону на день перорально протягом 12 днів протягом 28-денного циклу в поєднанні з перорально кон'югованими естрогенами (0,45 мг/г) або трансдермальний естрадіол (50 мкг/день) забезпечує ефективне та безпечне лікування симптомів менопаузи протягом 4 років, що включає прийнятні схеми кровотечі та безпеку ендометрію 17. У більшості з 3 випадків раку ендометрія (плацебо: 0) та 3 випадків гіперплазії ендометрія (плацебо: 1) виявлено збільшення товщини ендометрія, хоча планові вагінальні ультразвукові дослідження не планували.

Існує також французьке дослідження протягом 18 місяців, в якому естрадіоловий гель у стандартній дозі 1,5 мг естрадіолу/добу протягом 24 днів 28-денного циклу протягом 18 місяців плюс або хлормадинон ацетат (10 мг один раз на день) або мікронізований прогестерон (200 мг один раз на день) також вводили перорально з 11 по 24 день, і гіперплазії ендометрія та більш серйозних результатів виявлено не було. Рівень аменореї через 18 місяців також був нижчим при застосуванні прогестерону, ніж при застосуванні КМА (37 проти 12%) 15 .

Добре узгоджуючись з цим, систематичний огляд 18 щодо впливу мікронізованого прогестерону на ендометрій показав, що оральний мікронізований прогестерон у дозі 200 мг на день при послідовному введенні протягом 12-14 днів/місяць забезпечує захист ендометрія протягом 5 років лікування.

Якщо домагається позбавлення від кровотечі, це так постійне пероральне застосування загальний прогестерон. Різні старі дослідження з майже безперервним прийомом показали, що безперервного перорального прийому 100 мг прогестерону, мабуть, достатньо для цього 19, 20, 21, 22. Міжнародне товариство менопаузи (IMS) також передбачає адекватний захист ендометрію за допомогою 100 мг/день мікронізованого прогестерону з низькою дозою естрогену (23. Однак слід зазначити, що при вищій дозі естрогену або у пацієнтів з вищим ІМТ, вищий прогестерон Може знадобитися дозування для захисту ендометрія.

Ця рекомендація щодо використання нещодавно була підтверджена складним, плацебо-контрольованим дослідженням фази III - Проба REPLENISH - в США 24, 25. Загалом у 1835 жінок у постменопаузі протягом 12 місяців перевіряли безпеку ендометрію безперервної пероральної комбінації естрадіолу (0,5–1 мг) та прогестерону (100–50 мг). 415 жінкам вводили комбінацію 1 мг естрадіолу та 100 мг прогестерону, тоді як 151 жінку було включено до групи плацебо. Після одного року безперервного використання ні в одній з груп не було виявлено ні гіперплазії ендометрія, ні раку ендометрія.

Дослідження 2014 року, в якому були оцінені дані дослідження E3N для вивчення впливу різних прогестинів на розвиток раку ендометрія, прийшло до висновку, що мікронізований прогестерон та тривале використання дидрогестерону забезпечують недостатній захист від раку ендометрія 26. Однак існують деякі обмеження щодо дослідження. Крім усього іншого, ні дозування, ні тип застосування (циклічне, безперервне) не відомі для групи, в якій стався рак ендометрія або його попередники. Міжнародне товариство менопаузи (IMS) підозрює відсутність дозування або дотримання норм як причину підвищеного ризику в цьому спостережному дослідженні 23. За даними IMS, достатня доза для адекватного захисту ендометрію виявляється достатньою або з 200 мг послідовно (10-14 днів), або - як вже було описано вище - зі 100 мг мікронізованого прогестерону безперервно з низькою дозою естрогену (23 .

Сучасні рекомендації щодо введення гестагену як захисту ендометрію

У сучасних рекомендаціях експертів та міжнародних спеціалізованих товариств введення прогестину рекомендується для захисту ендометрію, коли жінки з неушкодженою маткою отримують естрогенну терапію 18, 23, 27 .

Згідно з німецькими рекомендаціями щодо застосування різними спеціалізованими товариствами, системну терапію естрогенами слід поєднувати з досить великою дозою прогестинів (12-14 днів на місяць або постійно комбінованим додаванням) у жінок з маткою 28 .