Запобігає припливу за допомогою терапії ніацином

Лікар. Сюзанна Хайнцль, Штутгарт

ніацином

Занадто низький рівень холестерину ЛПВЩ у сироватці уповільнює прогресування ІХС та зменшує серцево-судинні події. Похідні нікотинової кислоти, такі як ніацин, найчастіше використовуються для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ, але ці побічні ефекти призводять до почервоніння та відчуття жару. Цю побічну дію слід запобігти за допомогою нового антагоніста рецептора простагландину ларопіпранту. Поточні дані були представлені на супутниковому симпозіумі, організованому компанією MSD на Європейському конгресі кардіологів у Відні у вересні 2007 року.

Численні дослідження показали, що підвищення концентрації холестерину ЛПВЩ у сироватці крові за допомогою ніацину або фібратів уповільнює прогресування ІХС та зменшує частоту серцево-судинних подій. На кожне збільшення холестерину ЛПВЩ на 1 мг/дл ризик ішемічної хвороби серця слід зменшити на 2-3%. Згідно з рекомендаціями Американського діабетичного товариства, концентрація холестерину ЛПВЩ повинна бути понад 40 мг/дл у чоловіків та понад 50 мг/дл у жінок.

  • Концентрацію холестерину ЛПВЩ можна збільшити за допомогою різних заходів:
  • Зниження ваги
  • Підвищена фізична активність
  • Відмовтеся від сигарет
  • Алкоголь (?)

Інгібітори CSE підвищують рівень холестерину ЛПВЩ на 3-14%, фібрати на 2-15% та ніацин на 10-30%. Особливо ефективною є комбінована терапія, що складається з інгібіторів CSE та ніацину.

Згідно з нещодавніми висновками, ніацин опосередковує свої ефекти через рецептор GPR109A, який сильно експресується адипоцитами та імунними клітинами.

Симптоми припливу як побічний ефект від лікування обмеженням застосування та дотримання ніацину. 90% пацієнтів, які отримують ніацин, отримують припливи, які можуть бути найгіршими при першій дозі, але також виникають хронічно або періодично і навряд чи передбачувані. Цей побічний ефект також можна спостерігати при застосуванні препаратів із затримкою розвитку. Як правило, поступове збільшення дози необхідно при формах пролонгованого вивільнення, іноді потрібно до 12 тижнів, поки не буде досягнута цільова доза 2 г/день. Багато пацієнтів не отримують цільову дозу через симптоми припливу.

Симптоми промивання, тобто розширення судин шкіри, також опосередковуються через рецептор GPR109-A. Крім того, відомо, що специфічні реакції, опосередковані простагландинами D2 та E2, беруть участь у симптомах промивання. Ніацин стимулює синтез простагландину D2, особливо в шкірі. Це має судинорозширювальну дію головним чином через рецептори DP1. При застосуванні ацетилсаліцилової кислоти у дозі 325 мг або більше симптоми запобігання можна запобігти, але постійне додаткове введення не має сенсу.

Ларопіпрант (рис. 1) - антагоніст рецептора DP1, який запобігав індукованій ніацином вазодилатації в різних моделях тварин та дослідженнях на людях (рис. 2).

У фіксованій комбінації з відсталим ніацином в даний час в клінічних дослідженнях ларопіпрант досліджується як CordaptiveTM. Результати дослідження фази III були представлені на Європейському кардіологічному конгресі у Відні на початку вересня 2007 року. У цьому багатоцентровому міжнародному подвійному сліпому рандомізованому дослідженні чоловіків та жінок із первинною гіперхолестеринемією або змішаною дисліпідемією лікували наступним чином:

  • Відсталий ніацин/ларопіпрант (n = 800)
  • Відсталий ніацин (n = 543)
  • Плацебо (n = 270)

Близько 65% пацієнтів отримували інгібітор CSE.

Початкова доза ніацину становила 1 г/день і була збільшена до 2 г/день через 4 тижні. Лікування тривало 24 тижні.

Первинною кінцевою точкою був вплив на концентрацію холестерину ЛПНЩ між 12 і 24 тижнями та вплив на симптоми припливу через тиждень 1. Вторинні кінцеві точки включали вплив на концентрацію холестерину ЛПВЩ, на рівень тригліцеридів та інші параметри ліпідного обміну, а також швидкість відміни, спричинена припливом крові.

Вплив на метаболізм ліпідів був подібним у пацієнтів, які отримували ніацин з ларопіпрантом та без нього.

У комбінованій групі симптоми припливу спостерігались значно рідше, як протягом першого тижня, так і під час подальшого курсу лікування (рис. 3). У комбінованій групі (10,2%) значно менша кількість пацієнтів припинила терапію через симптоми припливу, ніж у групі монотерапії (22,2%). Випадків гепатиту та міопатії не спостерігалося. Приблизно у 1% пацієнтів спостерігалося збільшення активності трансаміназ більш ніж у три рази від норми. Усі випадки були безсимптомними і нормалізувались після припинення терапії. Концентрації глюкози в плазмі збільшились на медіану 4 мг/дл у групах ніацину (плацебо 0,5 мг/дл), значення HbA1c збільшилось на медіану 0,2 процентних пункти (плацебо 0 процентних пунктів).

Висновок

З ларопіпрантом розробляється новий терапевтичний підхід - антагоніст рецептора простагландину DP1, за допомогою якого можна зменшити симптоми припливу, викликані ніацином. Це може покращити комплаєнс і, зрештою, терапевтичний результат у пацієнтів, які отримують похідні нікотинової кислоти.

Можливо, буде цікаво, чи можна відкрити додаткові показання для ларопіпранту.

набрякати

Maccubbin DL, et al. Профіль ефективності та переносимості, що змінює ліпіди, ніацин/ларопіпрант із пролонгованим вивільненням у пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією або змішаною гіперліпідемією. ESC 2007, P715, Відень, з 1 по 5 вересня 2007 року.

Maccubbin DL, et al. Профіль промивання пролонгованого вивільнення ніацину/ларопіпранту у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією або змішаною дисліпідемією. Наукові сесії AHA 2007, Орландо, 4-7 листопада 2007 р.

Тот ПП. "Хороший холестерин": ліпопротеїни високої щільності. Тираж 2005; 111: e89-e91.

Cheng K. Антагонізм рецептора 1 простагландину D2 пригнічує індуковану нікотиновою кислотою вазодилатацію у мишей та людей. PNAS 2006; 103: 6682-7.

С. Офферманнс, Дж. Паоліні, “Комплексні рішення для лікування атеросклерозу. Крім холестерину ліпопротеїдів низької щільності ". Супутниковий симпозіум, організований MSD в рамках ESC 2007, Відень, 4 вересня 2007 р.

Дж. Паоліні, круглий стіл MSD-Media, Відень, 3 вересня 2007 р.

Рис. 1. Антагоніст рецептора простагландину ларопіпрант