Застосування засобів проти нудоти - Swiss Medical Review
резюме
Були проведені численні дослідження з метою оцінки різних доступних протиблювотних засобів. У цій статті ми обговорюємо основні класи протиблювотних препаратів та їх показання до шлунково-кишкових розладів, хвороби під час подорожей, променевої терапії, хіміотерапії та нудоти, спричиненої наркотиками. Потім пропонується короткий зміст та рекомендації щодо застосування та дозування цих препаратів.
Вступ
Історично нудота та блювота викликали занепокоєння. Сьогодні досягнення медицини та технологій суттєво сприяють збільшенню вживання протизапальних препаратів. Нові терапевтичні можливості, такі як, наприклад, хіміотерапія та інвазивна хірургія, роблять пацієнтів тимчасово незручними, часто нудотними, перш ніж вони можуть отримати користь від результатів отриманого лікування. Багато хворих на цукровий діабет переживають пізні наслідки свого захворювання - гастропарез. Для подорожі машина витіснила коня, і літак віддає перевагу човні. Незважаючи на такий розвиток засобів комунікації, хвороба на подорожі зберігається. Даних про загальну частоту нудоти та блювоти мало. У 1992 р. Лондонське дослідження показало, що близько 80% опитаних мали нудоту за попередні 12 місяців і що 60% з них блювало. Етіологія цих епізодів залишалася незрозумілою. 1
З огляду на ці кілька зауважень, ми пропонуємо представити огляд загальнодоступних протиблювотних препаратів та їх показань. Навіть якщо оптимальна терапевтична стратегія залишається невідомою, пропонуються різні клінічні ситуації, вони можуть слугувати орієнтиром.
Лікування післяопераційної нудоти становить особливу сутність. Це не висвітлено в цій статті.
Фізіологічні аспекти: короткий зміст
Нудота і блювота виникають внаслідок складної послідовності фізіологічних взаємодій між центром блювоти, його аферентними та еферентними шляхами. Цей центр знаходиться в сітчастій речовині. Пов’язані з цим подразники, що досягають її, мають різне походження. Механічне подразнення через надмірне розтягнення верхньої частини шлунково-кишкового тракту або хімічне подразнення слизової оболонки тієї ж області може призвести до нудоти через подразнення аферентної вісцеральної мережі (блукаючого нерва). Виникаючи у вестибулярному ядрі, ці подразники викликають хворобу на подорожі. Іншим джерелом стимуляції є тригерна зона хеморецепторів. Розташована в задній частині бічних стінок 4-го шлуночка, ця частина мозку має дуже проникний гематоенцефалічний бар’єр і стимулюється морфієм, уремією і, можливо, різницею внутрішньочерепного тиску. Нарешті, подразники з боку лімбічної системи та кори роблять центр блювоти чутливим до таких різних ситуацій, як запахи та емоції. 2
Додаткові дослідження виявили в цих критичних ділянках мозку наявність рецепторів до мускарину (M1), дофаміну, гістаміну (H1) та серотоніну (5-HT3). 3 Ця інформація допомагає нам зрозуміти безліч протиблювотних засобів та їх використання.
Препарати
Антагоністи 5-НТ3 рецепторів
Протягом останнього десятиліття селективні антагоністи 5-НТ3-рецепторів з’явились як антиеметики для пацієнтів, які отримували хіміотерапію. 4 У цьому класі найбільш часто використовуваними препаратами є ондансетрон, гранісетрон, тропісетрон та доласетрон.
Згідно з проведеними доклінічними дослідженнями, гранісетрон, доласетрон та його основний метаболіт мають виняткову спорідненість до рецептора 5-НТ3, тоді як ондансетрон і тропісетрон також є антагоністами рецептора 5-НТ4. Дослідження на тваринах показують, що для гранісетрону та тропісетрону залежність доза-реакція є лінійною, що не стосується ондансетрону. Цей висновок буде пов’язаний з активністю ондансетрону на рецепторі 5-НТ4, який перешкоджає шлунковій діяльності.
Клінічно під час інфузійної хіміотерапії селективні антагоністи 5-НТ3-рецепторів контролюють від 50 до 80% нудоти та блювоти. Жодне дослідження не змогло продемонструвати суттєво різну ефективність між різними антагоністами 5-НТ3 рецепторів. Це також стосується пацієнтів, які отримують цисплатин. Насправді саме вартість цих речовин найчастіше визначає їх вибір.
Далеко від хіміотерапії, ефективність антагоністів 5-НТ3 менш задокументована. Крім того, на цій стадії не існує наукового субстрату для призначення цих препаратів, оскільки серотонін, здається, не секретується. В даний час ефект антагоністів 5-НТ3-рецепторів становить 10-30%.
Період напіввиведення гранісетрону, тропісетрону та активного метаболіту доласетрону в 2-3 рази перевищує час ондесетрону. Однак введення цих препаратів достатньо одного разу на день: було показано, що активність цих методів лікування залежить від зв’язування з рецептором 5-НТ3, а не від періоду напіввиведення.
Побічними ефектами цієї групи препаратів є головним чином запор та головний біль. Вони часто перехідні та помірні. У більшості випадків не потрібно лікування, а іноді і лікування парацетамолом. Декілька звітів повідомляють про зміни в ЕКГ, особливо про інтервал QT. У переважній більшості випадків ці зміни не мали наслідків для пацієнта і не виправдовували припинення лікування. Повідомлялося про алергічні реакції, рідко тяжкі. На цьому етапі слід пам’ятати, що алергічні реакції на різні антагоністи 5-НТ3 рецепторів перетинаються.
Антагоністи дофаміну
Метоклопрамід
Метоклопрамід діє на дофамінергічні рецептори та у високих дозах на центральні та периферичні рецептори 5-HT3. Він перетинає гематоенцефалічний бар’єр і активний безпосередньо в зоні запуску хеморецепторів, що пояснює як його ефект проти нудоти, викликаної морфієм, так і його екстрапірамідні ефекти. На периферії це прискорює спорожнення шлунка, збільшуючи частоту та амплітуду скорочень в антральній області. Крім того, він координує рухливість між антральним відділом та дванадцятипалою кишкою. 5
Біодоступність для прийому всередину коливається від 30 до 100%. 6 Це пояснюється мінливістю шлунково-печінкового ефекту. Інтраназальне застосування особливо корисно у пацієнтів з амбулаторією, при нудоті, спричиненій хіміотерапією, та при функціональній диспепсії. Швидкість його всмоктування нижча порівняно з такою, отриманою при пероральному або внутрішньовенному введенні. Однак його ефективність порівнянна. 7 Окрім легкого подразнення слизової оболонки носа та неприємного смаку, жодних побічних ефектів не описано. Однак ця лікарська форма недоступна у Швейцарії.
Незалежними побічними ефектами є сонливість, з одного боку, і неспокій, з іншого. Вони трапляються в 20% випадків і погано переносяться. Екстрапірамідні ефекти, такі як дискінезія та дистонія, спостерігаються в 1% випадків, переважно у молодих пацієнтів. 8 Пізні дискінезії зазвичай спостерігаються через 12-20 місяців лікування. 9 Діарея, здається, частково залежить від дози.
Звіт про зупинку серця у пацієнта із синдромом Гійєна Барре, який отримував метоклопрамід, вимагає обережного використання цього препарату, якщо потрібні максимальні дози та у порівнянних клінічних ситуаціях. 10
Хоча ниркова елімінація метоклопраміду становить приблизно від 20 до 40%, накопичення цього препарату було описано у пацієнтів із кінцевою стадією ниркової недостатності. За цих умов рекомендується зменшити дозу на 50%, тим більше, що метоклопрамід не піддається діалізу. 11
Домперидон
Цей агоніст дофамінергічних рецепторів не перетинає гематоенцефалічний бар’єр і не викликає екстрапірамідних ефектів або сонливості, хоча може впливати на тригерну зону хеморецепторів. Він діє головним чином на стравохід, підвищуючи тонус нижнього сфінктера та перистальтичну рухливість. 12 Через виникнення серйозних серцевих проблем (аритмії та аритмії) під час внутрішньовенного введення, внутрішньовенна форма недоступна. Подібні проблеми не були описані при оральній та ректальній формах. В іншому профіль безпеки виглядає надійним, і цей препарат представляє себе цікавою альтернативою метоклопраміду у разі гастропатій, гастроентериту, нудоти через антипаркінсонічну терапію 13 або хіміотерапію. Домперидон виводиться нирками, а його введення слід зменшити до одного-двох разів на день у пацієнтів з нирковою недостатністю.
Фенотіазини
Бутирофенони
Галоперидол і дроперидол - дві основні речовини в класі антагоністів дофаміну. Вони в основному використовуються для передбачення нудоти, зокрема під час важкої хіміотерапії. 19 Існують перспективні дослідження дроперидолу у пацієнтів, які отримують ІЛ-2 20 або цисплатин шляхом інтратекальної ін’єкції. Основними побічними ефектами бутирофенонів є седативний ефект, гіпотонія та екстрапірамідні симптоми. Потенційний ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому існує не тільки при тривалому лікуванні, але і при короткочасному лікуванні. 21 Шлях елімінації переважно печінковий. Тому дозування слід коригувати у пацієнтів із порушеннями функції печінки, але не з порушеннями функції нирок. 18
Антигістамінні та антихолінергічні засоби
Через подібність механізму їх дії, побічних ефектів та показань до хвороби подорожей, антигістамінні та антихолінергічні засоби часто обговорюються разом. Антигістамінні препарати, що застосовуються спеціально проти блювоти, є антагоністами рецепторів Н1 з центральним ефектом, порівнянним з ефектом меклозину та дименгідрината.
Скополамін - єдиний антихолінергічний препарат, що застосовується проти блювоти. Вважається одним з найефективніших препаратів проти хвороби подорожей. Він ефективно блокує зорові, вестибулярні та пропріорецепторні шляхи, що відносяться до центру блювоти. На серце його антихолінергічна дія менш виражена, ніж у атропіну, однак воно викликає сухість у роті (65%), сонливість та порушення акомодації. 22 Як і у всіх антигістамінних препаратів, толерантність до найпоширеніших антихолінергічних побічних ефектів розвивається протягом тижня. Завдяки короткому періоду напіввиведення скополаміну (2,5 години), розроблені трансдермальні аплікації для послідовної доставки 1 мг протягом 72 годин та зменшення побічних ефектів. 3 Зверніть увагу, що ефективність цих пластирів може зменшитися через 72 години. Порівняльні дослідження між дименгідринатом, меклозином та скополаміном показують еквівалентну ефективність цих препаратів. 24
Стероїди
Метилпреднізолон і особливо дексаметазон зазвичай використовують як протиблювотні препарати в поєднанні з хіміотерапією. Вони не використовуються поодинці. Інгібування синтезу простагландинів та зміна проникності гематоенцефалічного бар'єру для хіміотерапевтичних засобів, схоже, є механізмами дії. Метилпреднізолон і дексаметазон мають високу біодоступність. Огляд різних досліджень та призначених доз свідчить про взаємозв'язок між дозою та ефектом. 26 Їх короткочасне застосування виявляє порівняно мало побічних ефектів. Однак воно може супроводжуватися тривогою та безсонням. Більше того, це підвищує профіль побічних ефектів антагоністів 5-НТ3 (збудження, безсоння та диспепсія). 15
Різне: похідні конопель, імбир, бензодіазепіни
Набілон - єдине похідне конопель, що має клінічне застосування. Він має менше серцевих побічних ефектів і менш ейфоричний, ніж тетрагідроканабінол. З іншого боку, він має більш седативний та гіпотензивний ефект. Інші побічні ефекти - сухість у роті та очах, запаморочення. Толерантність спостерігається щодо побічних ефектів, але не проти протиблювотних властивостей. 27 Спосіб дії залишається незрозумілим. Пригнічення протиблювотного ефекту набілону з налоксоном свідчить про залучення ендорфінів. 3 Незважаючи на те, що протиблювотна дія набілону доведена ефективнішою, ніж у фенотіазинів, оскільки похідне конопель стигматизує цю речовину та обмежує її звичайне застосування. У Швейцарії жодного препарату цього класу немає.
Імбир, який вживають у формі таблеток, імбирних «паличок» або напоїв, нещодавно переглянули. 28 Дотепер він в основному використовувався для профілактики туристичної хвороби.
Що стосується бензодіазепінів, їх седативний та анксіолітичний ефект роблять їх ідеальними препаратами для комбінованої терапії. Лоразепам є препаратом вибору, оскільки він ефективно посилює протиблювотний ефект інших препаратів. 29 Діазепам, призначений перорально або ректально, виявляє подібні ефекти.
Показання
У таблиці 1 узагальнено показання та терапевтичні методи обговорюваних антимеметиків.
Найчастіше використовувані препарати для подразнення шлунково-кишкового тракту - метоклопрамід та домперидон. Останній в основному використовується при нудоті, викликаній морфієм.
Симптоми хвороби подорожей, лабіринтиту та хвороби Меньєра є наслідком стимуляції лабіринтних структур. Зокрема, при хворобі подорожі незвичні рухи прискорення викликають перекриття зорової, вестибулярної та пропріоцептивної інформації, яка надходить до центрів мозку, відповідальних за контроль рівноваги та постави. Залежно від уподобань пацієнта ці проблеми можна лікувати за допомогою широкого спектру ліків, включаючи антихолінергічні та антигістамінні засоби. Поєднання цих препаратів з амфетаміном (5-10 мг) та ефедрином (50 мг) посилює їх протиблювотний ефект. Саме з цієї причини їх часто використовують у поєднанні. 30
Блювота, спричинена радіотерапією, дуже поширена при опроміненні живота та всього тіла. Вони частково залежать від розміру поля, дози та частоти опромінення. Оскільки походження цієї блювоти, ймовірно, є як центральним, так і периферійним, ступінь блювоти непередбачувана. Корисно розпочати профілактичне лікування з першого дня опромінення і продовжувати його до тих пір, поки триває лікування або є симптоми. Вони можуть зберігатися протягом декількох тижнів після закінчення променевої терапії. Згідно з літературою, очевидних переваг у можливих методах лікування немає. Однак виявляється, що антагоністи 5-НТ3 використовуються в основному в якості профілактики, а в якості лікування використовують метоклопрамід, хлорпромазин або тиетилперазин. 25
Нудота та блювота, спричинені хіміотерапією, настільки сильні, що у 1980-х більше 20% хворих на рак відмовились від будь-якого онкологічного лікування. 31 Ліки, що застосовуються в якості хіміотерапії, різними механізмами викликають блювоту, іншими словами, діють на декількох рівнях: тригерна зона хеморецептора в мозку, вестибулярна система, кора головного мозку, периферичні рецептори травного тракту.
Перші дослідження протиблювотних засобів, що застосовуються при нудоті, спричиненій хіміотерапією, були проведені з фенотіазинами. Вони ефективні і можуть бути альтернативою стероїдам для хіміотерапевтичних препаратів, які викликають незначну нудоту і мало блювоту. 5 З іншого боку, при хіміотерапії, що викликає більш серйозні розлади, від них відмовляються на користь метоклопраміду, стероїдів та антагоністів
5-HT3. Вони мають як кращу дію, так і менше побічних ефектів.
Хоча призначення та дозування введених протиблювотних засобів значно різняться залежно від різних досліджень, комбінована терапія набагато ефективніша, ніж монотерапія. Бувало навіть так, що п’ять препаратів поєднували. 32
Антагоністи 5-HT3 та стероїди або метоклопрамід у поєднанні зі стероїдами вважаються більш ефективними як профілактична терапія та як лікування у гострій фазі блювоти відповідно. Також було доведено, що комбінація антагоністів 5-НТ3 та стероїдів перевершує ліки, що застосовуються окремо. 33 Для пізньої блювоти, особливо тієї, що спостерігається при застосуванні цисплатину, або тієї, яка виникає більше ніж через 24 години після хіміотерапії, різниця не очевидна. Однак поєднання стероїдів та метоклопраміду представляється більш привабливим з точки зору економічної ефективності. 34 У групі 5-HT3 жодна речовина не є переважною (ASHP 1999). Бутирофенони можна додавати, а також бензодіазепіни або, рідше, набілон. Починаючи з 2 мг двічі на день за 12 годин до хіміотерапії, симптоми пацієнтів, рефрактерних до звичайних методів лікування, значно зменшуються. 27
Висновок
У критичних ситуаціях, коли нудота та блювота ставлять під загрозу якість життя наших пацієнтів, ми маємо широкий вибір добре досліджених протиблювотних препаратів. На наш погляд, клініцисти все ще занадто часто вагаються збільшити дозування цих методів лікування до свого максимуму і, якщо потрібно, зробити ще один крок далі, іншими словами, поєднувати препарати різних класів. Побічні ефекти найчастіше бувають легкими та тимчасовими. Тому страх перед їх використанням не повинен призвести до ризику бронхіальної аспіраційної інфекції або відмови від ефективного лікування.