Жирова тканина - новий майданчик для лікування імунних клітин

Élise Dalmas 1, Joan Tordjman 1, Michèle Guerre-Millo 1 і Karine Clément 1, 2, 3 *

1 Inserm U872, команда 7, Університет П'єра та Марії Кюрі-6, Науковий центр Кордельє, 15, вулиця Еколь де Медесин, F-75006 Париж, Франція
2 Assistance publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Департамент харчування та ендокринології, Париж, F-75013 Франція
3 ICAN, Інститут кардіометаболіків та харчування

Жирова тканина була в центрі уваги в останнє десятиліття, і основні концепції з'явилися в результаті вивчення її складної біології. Запалення низького ступеня як на системному рівні, так і в жировій тканині саме по собі характеризує ожиріння. Серед різних типів клітин, що сприяють запаленню, цей огляд зосереджений на механізмах та наслідках накопичення макрофагів у жировій жировій тканині. Розглядаються механізми відбору моноцитів до жирової тканини та способи модифікації фенотипів макрофагів у цьому середовищі у відповідь на збільшення маси жиру. Ми розглядаємо останні дослідження, що стосуються складного та різнобічного фенотипу макрофагів жирової тканини, які сприяють запальним та метаболічним змінам, але також можуть допомогти підтримати гомеостаз жирової тканини в умовах ожиріння як у мишах, так і у людини. Нещодавно виявленим наслідком запалення жирової тканини є фіброз. Чи надають макрофаги та/або інші імунні клітини профібротичну дію в жировій тканині, досі незрозуміло. Багато нової інформації допоможе розробити нові способи контролю запалення жирової тканини та її шкідливих наслідків.

У 2003 році дві американські команди описали накопичення макрофагів у жировій тканині мишей із ожирінням та у людей стосовно збільшення індексу маси тіла [1, 2]. Макрофаги в жировій тканині вважаються основним джерелом прозапальних факторів, що надає їм потенційно шкідливу роль на місцевому та системному рівні. Однак ці клітини особливо універсальні і можуть приймати протизапальний профіль, що не виключає їх фізіологічного внеску в гомеостаз жирової тканини. В останні роки про наявність інших імунних клітин у жировій тканині повідомляли кілька команд, головним чином на мишачих моделях ожиріння, але також і у людей. У цьому синтезі ми показуємо, що ці несподівані гості, актори вродженого та адаптивного імунітету, беруть участь у біології жирової тканини та її змінах під час розвитку ожиріння.

Чому запалюється жирова тканина ?

Мікроскопічний вигляд макрофагів у тканині ожиріння. Хірургічні біопсії підшкірної та вісцеральної жирової тканини обробляли антитілом, специфічним для макрофагів. Суцільні стрілки позначають макрофаги, розташовані в коронці навколо адипоцита; пунктирними стрілками позначені макрофаги, розташовані на перетині адипоцитів у паренхімі.

Боротьба за вплив між імунними клітинами в жировій тканині

Клітини імунітету в жировій тканині. 1 Підбір загальновживаних маркерів. 2 маркери активації M1 або M2, пов’язані з маркерами макрофагів, CD68 або CD14 у людини та F4/80 у гризунів.

Існує кілька профілів мобілізації Т-лімфоцитів у жировій тканині при ожирінні: кількість цитотоксичних Т-лімфоцитів (CD8 +) збільшується, тоді як кількості протизапальних Т-лімфоцитів Th2 (CD4 + GATA3 +) та Treg (Foxp3 +)) зменшується [13 –15]. Патофізіологічне значення цих змін ілюструється тим, що активація CD8 + T [13] або індукція лімфоцитів Th2 або Treg [14, 15] зменшує запалення в жировій тканині мишей DIO. У людини дослідження показує збільшення CD8 + Т-лімфоцитів та CD4 + лімфоцитів зі ступенем ожиріння в жировій тканині [16].

Всі ці спостереження дозволяють припустити існування складної взаємодії впливу між різними клітинними гравцями вродженого (нейтрофіли, тучні клітини), адаптивного (лімфоцити) або на межі взаємодії двох систем (NKT) імунітету. Ці різні дійові особи, здається, діють послідовно або спільно для просування у прекрасному накопичення макрофагів у жировій тканині за механізмами, які досі недостатньо вивчені. Основною проблемою для цих досліджень залишається виявлення фактора або факторів, здатних викликати імунну відповідь у жировій тканині на етапах розвитку ожиріння людини.

Звідки беруться макрофаги жирової тканини? ?

Дослідження трансплантації кісткового мозку на мишах чітко показали, що циркулюючі моноцити є попередниками більшості макрофагів, присутніх у жировій тканині [2], що було підтверджено експериментами з мічення моноцитів у природніх умовах [17]. У мишей та людей було описано кілька субпопуляцій моноцитів. Їхня доля залежить від їх фенотипу, з одного боку, та мікросередовища, в якому вони диференціюються в макрофаги, з іншого боку. Вважається, що у мишей моноцити з високим вмістом Gr1 + Ly-6C, еквівалентні класичним моноцитам CD14 + CD16 у людини, є попередниками прозапальних макрофагів у жировій тканині [18, 19]. На ранніх роботах людини було показано, що циркулюючі мононуклеарні клітини виражають прозапальний статус у людей із ожирінням [20]. Зовсім недавно клінічне дослідження вказує на те, що частота нещодавно виявленої субпопуляції CD14 неяскравих моноцитів CD16 + збільшується у осіб із надмірною вагою [21]. Ця моноцитна субпопуляція може переважно сприяти накопиченню макрофагів у жировій тканині.

Макрофаги жирової тканини: мінливий і складний фенотип

У жировій тканині людини макрофаги, по суті, є змішаним фенотипом, проміжним між станами поляризації M1 та M2 [30, 31]. У популяції суб'єктів із масовим ожирінням ми спостерігали збільшення кількості клітин, позитивних до маркеру CD40, і постійної кількості клітин, що експресують маркери типу М2 (CD206 [рецептор маннози] та CD163 [член сім'ї поглиначі рецептори]) у порівнянні з контрольними суб'єктами, припускаючи, що ожиріння сприяє накопиченню макрофагів типу M1 [32]. Більш точна характеристика показує, що, як і у мишей, макрофаги, розташовані в коронці навколо адипоцитів, мають фенотип М1-типу, тоді як інтерстиціальні макрофаги мають М2-орієнтований фенотип [33, 34]. Однак у людей рекрутованих макрофагів неможливо відрізнити від резидентних макрофагів.

Шляхи TLR4/NFκB, що активують ліпіди [35], або накопичення ліпідів у самих макрофагах [36] сприяють поляризації M1 в жировій тканині мишей DIO. Дивно, але збільшена ємність зберігання тригліцеридів у макрофагах через надмірна експресія діацилгліцерину ацилтрансферази 1 (DGAT1) робить їх стійкими до активації M1 [37]. Цей фенотип пояснюється тим, що, як кажуть, тригліцериди менш прозапальні, ніж деякі інші види ліпідів у макрофагах. Вся ця робота на мишах та людях розкриває складність та еволюційний аспект фенотипу макрофагів жирової тканини при ожирінні (Малюнок 2), ситуація, безумовно, пов’язана з функціональними аспектами, які ще потрібно з’ясувати.

Клітинні та структурні зміни жирової тканини, спричинені ожирінням. У мишей, що не страждають ожирінням, резидентні макрофаги мають фенотип типу М2. Трег-лімфоцити присутні, особливо в глибоких тканинах. У моделі DIO ожиріння індукує набір запальних моноцитів із високим фенотипом Gr1 + Ly-6C, які, як кажуть, є попередниками макрофагів типу M1. Ці набрані макрофаги розташовані в короні навколо адипоцитів, що демонструє характеристики клітинної загибелі. Залучені механізми різноманітні та складні і можуть включати внесок інших імунних клітин, включаючи цитотоксичні лімфоцити. Наявність фіброзу описана насамперед у жировій тканині людини (подивитися Малюнок 3). Кілька типів клітин пов'язані з фіброзними ділянками, включаючи макрофаги та тучні клітини. Оголошення: адипоцити; F: фіброз.

Макрофаги жирової тканини: друзі чи вороги ?

Швидко постало питання про роль макрофагів у метаболічних ускладненнях ожиріння. На моделях мишей чисельність макрофагів може бути змінена в жировій тканині фармакологічним шляхом або через цілеспрямована генетична маніпуляція, яка встановила важливість цих клітин для індукції резистентності до інсуліну. Однак у людей ці стосунки залишаються досить суперечливими. Деякі дослідження повідомляють про зворотну залежність між чутливістю до інсуліну та експресією маркерів макрофагів у жировій тканині, особливо у вісцеральній жировій тканині [38]. Підвищена присутність коронних макрофагів також пов'язана зі зміною чутливості до інсуліну [39]. І навпаки, наша робота не дозволяє встановити взаємозв’язок між великою кількістю макрофагів та показниками крові вуглеводного гомеостазу у дуже ожиріних пацієнтів [40]. Повідомляється про зв'язок між великою часткою мінорної частки змішаних фенотипових макрофагів та резистентністю до інсуліну.

Хоча існує підозра на те, що зв’язок між накопиченням макрофагів та підвищеним серцево-судинним ризиком у людей не встановлений. На відміну від цього, наші клінічні дослідження у великій кількості пацієнтів із масовим ожирінням виявляють, що ступінь вираженості печінкової гістопатології (стеатоз та запальний фіброз) пов’язана із ступенем накопичення макрофагів у вісцеральній жировій тканині, незалежно від глікемічного статусу. [40] Виявляються фактори, що передають прозапальні сигнали з вісцеральної жирової тканини в печінку.

Фіброз, новий наслідок запалення жирової тканини

Пов’язане з хронічним запаленням, перебудова позаклітинного матриксу може призвести до аномального накопичення елементів матриксу, що характеризують фіброз. Це справді відбувається в жировій тканині людини, де нещодавно ми виявили наявність фіброзних відкладень у щільних грудочках або смугах [42]. У осіб із ожирінням спостерігається також навколоклітинний фіброз, що оточує адипоцити (Малюнок 3). Макрофаги вважаються головними регуляторами фіброзу в різних тканинах, де вони виконують про- або антифібротичну роль залежно від їх фенотипу. В пробірці, кондиційне середовище макрофагів M1, активоване LPS або виділене з жирової тканини ожирених осіб, надає профібротичний фенотип преадипоцитам людини [43]. Ці спостереження свідчать про досить профібротичну роль макрофагів жирової тканини у осіб із ожирінням.

Мікроскопічний вигляд відкладень фіброзу в жировій тканині людини. Хірургічні біопсії підшкірної та вісцеральної жирової тканини фарбували пікросіріусовим червоним (колагеновим маркером), щоб виявити фіброзні ділянки. В: скупчення; Т: проліт. Стрілки виявляють перицелюлярний фіброз, наявний лише у людей із ожирінням.

Які наслідки наявності фіброзу в жировій тканині? У нашому дослідженні серед пацієнтів із ожирінням ми спостерігаємо, що чим менша кількість фіброзу, тим більше суб'єкти втрачають жирову масу у відповідь на операцію на шлунку. Наявність надлишкового фіброзу може змінити ремоделювання жирової тканини та потенційно метаболічні адаптації, що відбуваються під час швидкої та різкої втрати ваги, індукованої в цій моделі [42]. З'ясування клітинних та молекулярних суб'єктів фіброзу та його місцевих або системних наслідків є новим викликом у галузі ожиріння.

Висновок

При ожирінні біла жирова тканина є об’єктом серйозних клітинних та структурних змін, компоненти яких, ймовірно, ще не повністю визначені. Типи клітин і сигнали, що беруть участь, різноманітні і складні, створюючи місцево прозапальну мікросередовище, яке сприяє вербуванню макрофагів та утворенню фіброзу. Кінетика цих змін також погано вивчена на різних фазах розвитку ожиріння. Хоча частково оборотні, деякі з цих змін зберігаються і після схуднення. Визначення потенційно захисних механізмів, таких як імунологічна нейтралізація певних типів лімфоцитів або транскрипційний контроль запалення, може відкрити нові терапевтичні перспективи, спрямовані на стримування запалення в жировій тканині.

Конфлікт інтересів

Автори заявляють, що не мають конфлікту інтересів щодо даних, опублікованих у цій статті.

Дякую

Автори дякують Європейській комісії (6-а рамкова програма Hepadip; 7-ма рамкові програми ADAPT, FLIP) та регіону Іль-де-Франс (CODDIM), які фінансово підтримують їх дослідження у галузі ожиріння та запалення.

У цих мишей відсутній рецептор c-Kit, фізіологічним лігандом якого є SCF (фактор стовбурових клітин), цитокін, необхідний для диференціації тучних клітин.

Список літератури

Список картин

Список малюнків

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.