Жовчні кислоти Набагато більше, ніж просто солюбілізатори PZ - Pharmazeutische Zeitung

Даніелем Мерком, Джуліус Поллінгер та Манфред Шуберт-Зсілавец/Жовчні кислоти здавна розглядалися лише як солюбілізатори жирів та жиророзчинних вітамінів. Сьогодні ми знаємо, що вони також діють як сигнальні молекули і діють через ядерні рецептори. Крім того, вони відіграють вирішальну роль у регуляції обміну глюкози та ліпідів.

Жовчні кислоти - це амфіфільні стероїди, які утворюються в печінці з холестерину і виділяються в тонкий кишечник через жовчні протоки. Надлишок жовчі концентрується в жовчному міхурі, зберігається і вивільняється при необхідності. Урсодезоксихолева кислота та холева кислота використовуються як препарати для лікування захворювань печінки. Нічого з цього не є новим. Відкриття та дослідження двох рецепторів і сенсорів жовчних кислот FXR і TGR5, які є важливими для біосинтезу, транспорту та метаболізму жовчних кислот, спричинили рух у гепатології. Ліганди на цих рецепторах можуть відкрити нові варіанти лікування. Приклад: Обетихолова кислота, похідне хенодезоксихолевої кислоти, перебуває у процесі затвердження для лікування первинного жовчного холангіту.

Короткий огляд фізіології

"width =" 300 "height =" 185 "/>

Тепер організму потрібні жовчні кислоти! Але не тільки для цього . . .

Печінка є центральним органом біогенного синтезу жовчних кислот. Вони виникають із холестерину через кілька етапів модифікації. Коли утворюються жовчні кислоти, основна структура стероїдів гідроксилюється і відновлюється, бічний ланцюг укорочується і окислюється, утворюючи функцію карбонової кислоти. Жовчні кислоти кон'югують з таурином або гліцином і додають до пулу жовчних кислот. Після їх викиду в шлунково-кишковий тракт вони реабсорбуються в тонкому кишечнику, а після проходження через печінку їх додають до пулу жовчних кислот (ентерогепатична циркуляція, рис. 1). Щоденне нове виробництво жовчних кислот становить близько 600 мг.

Рециркуляція жовчної кислоти призводить до додавання жовчних кислот холевої кислоти (CA) та хенодезоксихолевої кислоти (CDA), що утворюються в печінці, а також вторинних жовчних кислот до пулу речовин. Дезоксихолева кислота (DCA), літохолева кислота (LCA) та урсодезоксихолева кислота (UDCA) утворюються в кишечнику з первинних жовчних кислот за допомогою кишкових бактерій (рис. 2).

Жовч зберігається в жовчному міхурі. Грушоподібний орган довжиною приблизно від 8 до 10 см розташований у байпасі позапечінкових жовчовивідних шляхів і може зберігати близько 60 мл об'єму, що значно менше, ніж 150-175 мл жовчі з печінки, що надходить туди щодня. Зменшення об’єму відбувається за рахунок концентрації, яка може призвести до утворення каменів у жовчному міхурі. Близько трьох чвертей каменів у жовчному міхурі в основному складаються з холестерину.

Рецептори жовчної кислоти

жовчні

Рисунок 1: Ентерогепатичний цикл жовчних кислот

На додаток до ролі миючих засобів для солюбілізації жиророзчинних компонентів їжі та кінцевих продуктів метаболічного виведення холестерину, жовчні кислоти виконують важливі функції сигнальних молекул. В даний час відомі два рецептори, за допомогою яких жовчні кислоти контролюють власний синтез, а також транспорт і метаболізм: ядерний рецептор фарнезоїду X (FXR) та мембранно-зв’язаний рецептор G, пов’язаний з білком, Takeda G, рецептор білка 5 (TGR5).

FX-рецептори знаходяться, зокрема, в печінці, кишечнику та нирках, де вони контролюють експресію численних генів як лігандозалежних факторів транскрипції, що активуються жовчними кислотами. Сюди належать, перш за все, гени гомеостазу жовчних кислот, такі як ферменти для біосинтезу, кон’югації та метаболізму жовчних кислот та білків транспорту жовчних кислот. Активуючи FXR, жовчні кислоти регулюють власний метаболізм, завдяки чому рецептор є важливим механізмом негативного зворотного зв’язку. Це виконує захисну роль, особливо в печінці, оскільки FXR таким чином захищає клітини печінки від високих токсичних концентрацій внутрішньоклітинної жовчної кислоти. Крім того, завдяки контролю інших генів, FXR бере участь у регуляції гомеостазу ліпідів та глюкози, а в деяких випадках опосередковує протизапальну дію. Через ці властивості ядерний рецептор в даний час клінічно досліджується як нова мішень, особливо для лікування захворювань печінки, а також цукрового діабету 2 типу та ожиріння.

G-білковий рецептор жовчної кислоти TGR5 знаходиться в мембрані в численних тканинах і викликає багато ефектів, збільшуючи рівень внутрішньоклітинного цАМФ. У підшлунковій залозі активація TGR5 сприяє вивільненню інсуліну з бета-клітин, а в ентероендокринних клітинах кишечника вивільненню глюкагоноподібного пептиду 1 (GLP-1). Крім того, після активації TGR5 у м’язах та жировій тканині споживання енергії збільшується, так що рецептор може представляти дуже привабливу мішень для лікування метаболічних захворювань та ожиріння. Існують також нефропротекторні та протизапальні ефекти.

Однак на даний момент не можна передбачити майбутню роль TGR5 як терапевтичної мішені, оскільки активація рецептора через сенсибілізацію іонного каналу TRPA1 призводить до сильного свербіння - побічного ефекту, який є дуже стресовим для пацієнтів. Крім того, в експериментах на тваринах спостерігався несприятливий вплив різних агоністів TGR5 на серцево-судинну систему, а також ураження печінки та підшлункової залози. На сьогодні клінічно досліджено лише один агоніст TGR5, який, всупереч усім сподіванням, розчарував.

Жовчні кислоти для терапії

Рисунок 2: Первинна та вторинна жовчні кислоти

Урсодезоксихолева кислота (приклад: капсули Урсофальк ® 250 мг) - це природна вторинна жовчна кислота, яка лише у незначних кількостях присутня в людській жовчі. Урсодезоксихолеву кислоту (рис. 2) застосовують терапевтично:

  • розчиняти камені в жовчному міхурі, які складаються з холестерину. Камені в жовчному міхурі не повинні давати ніяких тіней на рентгені та не повинні бути більше 15 мм у діаметрі. Крім того, жовчний міхур повинен бути функціональним, незважаючи на жовчнокам’яну хворобу;
  • для лікування запалення слизової шлунка внаслідок рефлюксу жовчних кислот (рефлюкс-гастрит);
  • для лікування симптомів первинного біліарного холангіту/цирозу (РВС, хронічне захворювання жовчовивідних шляхів до цирозу печінки включно) у пацієнтів без декомпенсованого цирозу печінки (дифузне хронічне захворювання печінки, при якому зниження працездатності печінки, пов'язане із захворюванням, більше не може бути компенсовано).

Холева кислота є переважною первинною жовчною кислотою в організмі людини. У пацієнтів із вродженим дефіцитом 3β-гідрокси-Δ5-C27-стероїдної оксидоредуктази або Δ4-3-оксостероїд-5β-редуктази біосинтез первинних жовчних кислот знижений або відсутній. Обидва вроджені захворювання зустрічаються вкрай рідко. Поширеність в Європі становить приблизно від трьох до п’яти пацієнтів із дефіцитом 3β-гідрокси-Δ5-C27 стероїдної оксидоредуктази на десять мільйонів населення. Поширеність дефіциту 44-3-оксостероїд-5β-редуктази, за оцінками, в десять разів нижча. Якщо їх не лікувати, у печінці, сироватці та сечі утворюються нефізіологічні, холестатичні та гепатотоксичні метаболіти жовчних кислот. Це може призвести до дисфункції печінки і, в кінцевому рахунку, загрожувати життю печінкової недостатності. Препарат-сирота Орфакол ® містить холеву кислоту і призначається дорослим та дітям віком від одного місяця, які мають вроджений дефіцит цих ферментів.

Ще однією перспективною областю застосування жовчних кислот та їх аналогів є безалкогольна жирова печінка, для якої в даний час не існує лікарської терапії.

Обережно жирова печінка

Безалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) охоплює цілий спектр захворювань, що характеризуються підвищеним зберіганням жирів у печінці. До них належать, серед інших

  • простий стеатоз печінки (безалкогольна жирова печінка, НАФЛ),
  • безалкогольний жировий гепатит печінки (NASH) та
  • жировий цироз печінки.

"width =" 240 "height =" 228 "/>

Жирова печінка може пошкодити орган аж до цирозу.

Збільшення накопичення жиру в печінці (стеатоз) визначається як накопичення ліпідів у понад 5 відсотках гепатоцитів. Усі країни Західної півкулі мають високу поширеність НАЖХП. В даний час поширеність там становить від 20 до 30 відсотків, для НАСГ від 3 до 16 відсотків. Більшість країн Азії та країн, що розвиваються, мають низький рівень поширеності НАСГ (близько 10 відсотків) через традиційний спосіб життя та дієту. У містах цінність також значно вища в цих країнах.

Жирова хвороба печінки розглядається як печінковий прояв метаболічного синдрому і стала найпоширенішим хронічним захворюванням печінки в західних країнах. До 100 відсотків уражених страждають ожирінням, до 75 відсотків мають цукровий діабет 2 типу і до 90 відсотків мають порушення ліпідного обміну. NAFLD можна охарактеризувати як ендемічний у Європі та становить значне навантаження на систему охорони здоров’я. Тому терміново потрібні інноваційні варіанти терапії.

У пацієнтів із легким ожирінням печінки (НАФЛ) спостерігається незначний прогрес або його взагалі відсутні. Однак приблизно у 10-20 відсотків уражених розвивається неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), який характеризується ураженням клітин печінки, запальними реакціями та фіброзом. Крім того, у пацієнтів з жирною печінкою підвищений ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК), особливо у тих, хто страждає на фіброз вищого ступеня. Ліпотоксичність, інсулінорезистентність та окислювальний стрес сприяють пошкодженню печінки.

В даний час NASH є причиною 10 відсотків усіх трансплантацій печінки і посідає третє місце після гепатиту С та алкогольної жирної печінки.

Зміна способу життя як єдиний варіант

Не існує цілеспрямованої фармакотерапії НАЖХП. У центрі уваги сучасних варіантів лікування - втрата ваги та стійка зміна способу життя.

Оскільки резистентність до інсуліну тісно пов’язана з НАСГ, метформін, піоглітазон та вітамін Е були клінічно випробувані на це показання. З огляду на результати протверезіння, комбінація метформіну та піоглітазону не рекомендується для лікування НАСГ без цукрового діабету. Настанова Американської асоціації з вивчення захворювань печінки (AASLD) рекомендує вітамін Е як антиоксидант у пацієнтів з нецукровим діабетом, підтверджено гістологічно НАСГ.

Нові активні інгредієнти, що перевіряються

"width =" 180 "height =" 310 "/>

Метаболічний синдром та безалкогольна жирова печінка: тут є чіткі зв’язки. Зниження ваги вважається золотим стандартом у терапії.

В даний час існує багато цікавих кандидатів на розвиток у клінічних випробуваннях, включаючи агоніст FXR обетихолову кислоту (рис. 3). Це тестували на плацебо у 72-тижневому дослідженні фази II (FLINT) у 283 дорослих пацієнтів NASH.

У 45 відсотків пацієнтів групи обетихолової кислоти гістологія печінки значно покращилася в порівнянні з 21 відсотком у групі плацебо. Крім того, спостерігалося значне покращення значень ферментів печінки у групі обетихолової кислоти. Під вірусом 10 відсотків пацієнтів заявили, що вони страждають від легкого до сильного свербежу. Також спостерігалося незначне збільшення загального рівня та рівня холестерину ЛПНЩ. Коли гепатит повністю зажив, дослідження FLINT просто пропустило поріг значущості, але це, можливо, було пов’язано з тим, що другої біопсії не проводили приблизно у 30 пацієнтів на групу.

Обетихолева кислота (ймовірна назва продукту Ocaliva ®) в даний час перебуває на пізній фазі клінічного розвитку для лікування первинного жовчного холангіту (PBC, раніше первинний біліарний цироз). Схвалення цього показання можна очікувати цього року. Він призначений для охоплення лікування пацієнтів, які не реагують на лікування UDCA або які не можуть переносити цей препарат. На даний момент UDCA є єдиним препаратом, дозволеним для лікування PBC. Точний його механізм дії є предметом інтенсивних досліджень, але ще не до кінця з’ясованим. Однак не можна припускати, що FXR матиме вирішальну частку на даний момент.

PBC - рідкісне захворювання печінки, яке пов’язане з аутоімунним руйнуванням жовчних проток. ПХБ зазвичай розвивається повільно і непомітно, але вона також може швидко прогресувати і викликати серйозні скарги. Найбільш поширеними симптомами є свербіж і втома. Жінки страждають набагато частіше, ймовірно, 1/1000 жінок старше 40 років. В Європі близько 6 відсотків усіх трансплантацій печінки засновані на цій хворобі.

На додаток до обетихолової кислоти, інші речовини також перебувають у передових клінічних випробуваннях для лікування РВС. Симтузумаб - моноклональне антитіло, яке тестується у трьох клінічних випробуваннях фази IIb для лікування фіброзу у пацієнтів з НАСГ та первинним склерозуючим холангітом (ПСК). Мішенню антитіла є гомолог лізил-оксидази-2 (LOXL2), фермент позаклітинної матриці, який сприяє розвитку фіброзу через зшивання колагенових волокон.

GS-4997 є низькомолекулярним інгібітором кінази 1, що регулює сигнал апоптозу (ASK1). Це сприяє запаленню, апоптозу та фіброзу з посиленням окисного стресу, пов’язаного з патогенезом NASH. В даний час кандидата на клінічний розвиток досліджують у фазі II дослідження у пацієнтів з НАСГ та середнім та важким фіброзом печінки.