Знеболюючий Опіоїд PZM21 - новий активний інгредієнт проти болю
Новий опіоїд PZM21 - це новий засіб для знеболення, який є ефективним препаратом проти болю без серйозних побічних ефектів.
Міжнародна дослідницька група розробила нове опіоїдне знеболювальне засіб PZM21. Особливістю активного інгредієнта PZM21 є те, що новий засіб для знеболення навряд чи спричиняє серйозні побічні ефекти. На сьогодні активний інгредієнт успішно випробуваний у модельних випробуваннях.
Активний інгредієнт PZM21 є таким же ефективним, як морфін проти болю
Опіоїди є одними з найважливіших препаратів. Вони використовуються для зняття сильного болю, а тому є неоціненними для суспільства. У той же час вони мають страшні побічні ефекти. Щороку тисячі людей помирають внаслідок залежності та дихальної недостатності, спричиненої опіатами. Тому фармацевтичні хіміки у всьому світі роками досліджували розробку нових типів анальгетиків, які працюють без цих негативних наслідків.
Однак попередні дослідження обмежувались оптимізацією класичних опіатів. Нещодавно міжнародній команді вдалося розробити абсолютно нове знеболювальне.
У модельному експерименті дослідники змогли продемонструвати, що їх новий активний інгредієнт PZM21, який не має хімічної схожості з попередніми опіатами, є настільки ж ефективним, як морфін для полегшення болю. Однак пригнічення дихання, тобто уповільнення дихання та залежність, неможливо довести. У рамках подальшого розвитку буде досліджено, чи можна досягти подібних надійних результатів і у людей.
μ-опіоїдний рецептор як найважливіша точка атаки для сильних знеболюючих засобів
Для розробки спеціально розробленого активного інгредієнта вчені використали нещодавно виявлену структуру так званого μ-опіоїдного рецептора, найважливішої мішені для сильних знеболювальних засобів на основі опіатів.
За допомогою так званого процесу стикування вони вперше підрахували на високопродуктивному комп’ютері, який із понад трьох мільйонів потенційних активних інгредієнтів виявляється найбільш придатним для взаємодії з μ-опіоїдним рецептором. Це призвело до 23 молекул, які були експериментально перевірені на зв'язування з рецепторами, щоб відфільтрувати перспективний удар.
У той час як сильні ліки діють на рецептор у наномолярних концентраціях - це приблизно відповідає концентрації розчиненого кубика цукру в басейні, - хіти від автоматизованих процесів стикування розпізнають місце їх атаки лише в мікромолярних концентраціях. Тому молекулярну структуру змінили таким чином, що її ефективність значно зросла. Експерименти нарешті призвели до високоактивної молекули лікарського засобу PZM21.
PZM21 - функціонально селективна діюча речовина
Цікаво, що PZM21 є функціонально селективним агентом. Він здатний активувати так звані G-білки, які взаємодіють з рецептором, але не сигнальну молекулу ß-арсестин, яка відповідає за побічні ефекти, типові для опіоїдів.
Крім того, дослідникам вдалося визначити позицію зв’язування PZM21 у рецепторі за допомогою так званих досліджень структурного ефекту та молекулярно-динамічного моделювання. Висновок, важливий для передачі принципу функціональної селективності іншим фармацевтично значущим рецепторам, пов'язаним з G-білком. Тут також метою є розробка нових кандидатів на наркотики без побічних ефектів.
Різні дослідження, проведені фармакологічними робочими групами, нарешті показали бажаний результат in vitro та на тваринних моделях: сильні зменшуючі біль властивості, але відсутність ознак зупинки дихання або звикання та навряд чи будь-який запор - ще один побічний ефект, від якого пацієнти часто страждають.
Для того, щоб насправді вивести PZM21 - або активний інгредієнт, отриманий з нього - на ринок як лікарський засіб, потрібно багато детальних експериментів та клінічних досліджень.
Манглік А., Лін Х., Аріал Д. та ін. Структурне відкриття опіоїдних анальгетиків зі зменшеними побічними ефектами. Nature 537: 185-190 (2016). https://doi.org/10.1038/nature19112
Стенфордський університет, Каліфорнійський університет