Зниження рівня ліпідів Що відбувається після статинів

Пархофер, Клаус

При розробці активних інгредієнтів застосовуються підходи, які або зменшують вироблення холестерину ЛПНЩ (або попередників), і ті, що призводять до посиленого розщеплення.

Захворюваність та смертність від серцево-судинних захворювань падають у всіх промислових країнах. Це, серед іншого, пов’язано з успішною терапією ліпідів. Однак попередні дослідження показали, що навіть у добре налагоджених пацієнтів існує залишковий ризик і що є пацієнти, які не досягають цільових показників, незважаючи на комплексну терапію, або не переносять статини. Для цих пацієнтів розробка нових ліпідних гіполіпідемічних препаратів є потенційним поліпшенням. Завдяки переконливим даним щодо зниження рівня холестерину ЛПНЩ та невизначеній ситуації дослідження щодо переваг підвищення рівня холестерину ЛПВЩ, багато нових підходів фокусуються на подальшому зниженні ЛПНЩ. Проводяться підходи, які або зменшують вироблення ЛПНЩ (або його попередників), і ті, що призводять до збільшення розщеплення.

Міпомерсен: Аполіпопротеїн В антисмисловий олігонуклеотид

Антисмислові олігонуклеотиди - це молекули, які прикріплюються до певних структур передавальної РНК (мРНК) і, таким чином, призводять до того, що генний продукт вже не може утворюватися. Відповідно до цього принципу, антисмисловий олігонуклеотидний міпомерсен аполіпопротеїну В забезпечує зменшення кількості аполіпопротеїну В в печінці залежно від дози (рис. 1). Аполіпопротеїн В є основним білковим компонентом частинок ЛПНЩ, але також їх частинок-попередників (ЛПНЩ і ЛПНЩ). Дослідження показали, що такий підхід може знизити рівень холестерину ЛПНЩ (ХС ЛПНЩ) на 30-40 відсотків (1) - у пацієнтів з різними формами гіперхолестеринемії, а також у пацієнтів із супутньою терапією статинами або без неї.

Цікаво, що рівень ліпопротеїну (а) у плазмі крові також падає, тоді як тригліцериди та холестерин ЛПВЩ (ЛПВЩ-Х) майже не змінюються. Міпомерсен слід вводити парентерально (200 мг/тиждень підшкірно). Основними описаними побічними ефектами є іноді дуже неприємні реакції у місці ін’єкції (70–100 відсотків), збільшення показників у печінці (10–20 відсотків) та інколи подібні до грипу симптоми (1). Через відносно виражений профіль побічних ефектів міпомерсен не схвалений у Європі; в США лише для дуже рідкісної форми гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії. Хоча активний інгредієнт пропонує цікавий підхід, він, швидше за все, буде відігравати лише незначну роль у клінічній медицині.

Ломітапід пригнічує мікросомний білок, що переносить тригліцериди

Білок переносу мікросомальних тригліцеридів (МТФ) відповідає в печінці та кишечнику за те, що аполіпопротеїн В завантажується ліпідами і таким чином утворюються ліпопротеїни. Якщо цей фермент гальмується, цей процес порушується (рис. 1). Як результат, спостерігається дозозалежне зниження рівня холестерину ЛПНЩ і, меншою мірою, тригліцеридів. Холестерин ЛПВЩ залишається незмінним.

Пацієнти з рідкісною гомозиготною формою сімейної гіперхолестеринемії демонструють зниження рівня холестерину ЛПНЩ до 50 відсотків при терапії ломітапідом (2). Збільшення печінкових показників при жировій печінці та стеатореї при прийомі жиру всередину можуть виникати як побічні ефекти. Цього останнього побічного ефекту можна уникнути за допомогою дієти з низьким вмістом жиру (менше 20 відсотків споживаних калорій) та повільного збільшення дози. Через це дієтичне обмеження терапія ломітапідом вимагає від пацієнта великої дисципліни. Тому Ломітапід - схвалений в Європі та США - є терапевтичним варіантом для пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які або не досягають цільового значення ЛПНЩ, незважаючи на аферез ліпідів, або які не проходять аферез ЛПНЩ (3).

Антитіла PCSK-9 до алірокумабу, еволюкумабу, бокоцизумабу . . .

Субтилізин конвертази пропротеїну/бісквіт типу 9 (PCSK-9) є важливим регулятором функції рецепторів ЛПНЩ (діаграма 2а): Білок підвищує рівень холестерину ЛПНЩ у крові, зменшуючи розпад рецепторів ЛПНЩ на Сприяє розвитку гепатоцитів. Як результат, у печінці доступна менша кількість рецепторів для виведення надлишків ЛПНЩ з крові (4). Таким чином, гальмування сигнального шляху PCSK-9 може бути новим механізмом зниження рівня ЛПНЩ - і потенційно запобігти серцево-судинним ускладненням .

Цікаво, що існують мутації гена PCSK-9, які пов’язані зі зниженою функцією PCSK-9. У тих, хто постраждав від цих мутацій "втрати функції", рівень холестерину ЛПНЩ значно знижений і різко знижений рівень серцево-судинних подій (5). І навпаки, існує рідкісна причина мутацій PCSK-9 «посилення функції» сімейної гіперхолестеринемії, які призводять до збільшення активності PCSK-9 із збільшенням рівня ЛПНЩ і підвищеним ризиком ІХС (6). До речі: статини підвищують рівень PCSK-9, що дещо зменшує їх знижуючий холестериновий ефект (7).

Було досліджено декілька підходів для терапевтичного використання PCSK-9. Найбільш прогресивним є розвиток моноклональних антитіл, які інгібують PCSK-9 - таких як алірокумаб, еволюкумаб, бокоцизумаб та інші (Рисунок 2b) .

Антитіла PCSK-9 дуже ефективні; вони можуть знижувати рівень ЛПНЩ до 70 відсотків (8, 9). Цей ефект може бути продемонстрований у пацієнтів з різними формами гіперхолестеринемії та із супутньою терапією статинами та езетимібом та без неї. Лише у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією та повною відсутністю рецепторів ЛПНЩ неможливо продемонструвати жодного ефекту (10). Антитіла до PCSK-9 не тільки призводять до значного зниження рівня ЛПНЩ, а й до значного зниження рівня ліпопротеїну (а) (приблизно 30 відсотків). Основний механізм падіння ліпопротеїну (а) невідомий. Антитіла до PCSK-9 вводять парентерально кожні два-чотири тижні. Рівень побічних ефектів знаходиться на рівні плацебо.

На сьогодні антитіла до PCSK-9 ще не затверджені. Затвердження очікується в 2015 або 2016 роках. Одночасно проводиться кілька великих досліджень кінцевих точок, щоб показати, що зниження рівня ЛПНЩ, спричинене антитілами PCSK-9, також призводить до зниження частоти серцево-судинних подій. Загалом, це дуже цікавий підхід. Пацієнти з високим або дуже високим серцево-судинним ризиком, які не досягають цільових значень за попередньої ліпідної терапії, найімовірніше.

Інгібітори білків, що переносять ефір холестерину: анацетрапіб, евацетрапіб

Білок переносу ефіру холестерину (CETP) - це білок, який опосередковує обмін ліпідів між окремими фракціями ліпопротеїнів. Інгібування цього ферменту призводить до дуже чіткого збільшення рівня ЛПВЩ і зниження рівня ЛПНЩ. Цей підхід був розроблений насамперед для підвищення рівня ЛПВЩ. Тим часом, проте, було показано, що підвищення рівня ЛПВЩ саме по собі навряд чи принесе користь (11), тому ці препарати зараз розробляються далі, головним чином з точки зору додаткового зниження рівня ЛПНЩ. Варто згадати, що два інгібітори CETP вже вийшли з ладу (торцетрапіб, дальцетрапіб). Торцетрапіб асоціювався із збільшенням серцево-судинного ризику (швидше за все, через несподіване підвищення артеріального тиску) (12). Розвиток далцетрапібу, який не впливає на холестерин ЛПНЩ, було зупинено, оскільки в результаті дослідження кінцевих точок не було продемонстровано користі (13).

Два досліджувані в даний час інгібітори CETP, анацетрапіб та евацетрапіб, не пов'язані з будь-яким підвищенням артеріального тиску і, крім підвищення рівня ЛПВЩ (70-100 відсотків), також призводять до значного зниження рівня ЛПНЩ (30-40 відсотків). Переносимість дуже хороша. Схвалення можна очікувати лише після завершення досліджень кінцевих точок (2017).

Аліпогентипарвовек: генна терапія дефіциту ліпопротеїнової ліпази

Це класична генна терапія, яка схвалена для пацієнтів з вираженою гіпертригліцеридемією через генетично обумовлену недостатність ліпопротеїнової ліпази (ЛПЛ) з рецидивуючим гострим панкреатитом (14). Цей генетичний дефект означає, що харчові жири не можуть бути належним чином перероблені. При застосуванні Аліпогентипарвовеку (Glybera ®), який вводять один раз у м’язи стегна під наркозом до 60 ін’єкцій, вектор, завантажений варіантом гена LPL, досягає м’язових клітин. Зараз там починається експресія білка LPL. Аліпогентипарвовек дає можливість м’язам перетворювати харчові жири. Додаткову імунодепресивну терапію необхідно проводити протягом трьох місяців. Після генної терапії спостерігається зменшення тригліцеридів натще (лише на кілька місяців) та тригліцеридів після їжі (які можна довше виявити), а також зниження частоти гострого панкреатиту. Неясно, яким пацієнтам може бути рекомендована така терапія. Автор рекомендує проводити таку терапію лише в контексті клінічних досліджень.

На додаток до вищезазначених підходів, нині досліджується низка інших терапевтичних підходів до модуляції ліпідів: наприклад, антисмислові олігонуклеотиди для інгібування продукції ліпопротеїну (а) або аполіпопротеїну CIII. Крім того, розробляються подальші підходи, які призводять до збільшення віддачі холестерину або покращують інші функції метаболізму ЛПВЩ. Це відкрите питання, чи ці підходи колись зіграють свою роль.

Розробка нових засобів для зниження рівня ліпідів означає потенційні поліпшення для пацієнтів.

Особливе значення має розвиток антитіл до PCSK-9, які можуть призвести до різкого зниження рівня холестерину ЛПНЩ без значних побічних ефектів.
Інгібітор МТП ломітапід також, ймовірно, матиме певне значення при лікуванні гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії.
Статус інгібіторів CETP повністю відкритий. Їхнє майбутнє залежатиме, з одного боку, від результатів досліджень кінцевих точок, а також від того, як працюють інші підходи, що розробляються в даний час (особливо антитіла до PCSK-9).

Однак, зрештою, для всіх нещодавно розроблених ліпідних препаратів необхідно показати, чи можна зменшити серцево-судинні події. Результат цих досліджень також визначить, чи і в який момент вони враховані в алгоритмах лікування. ▄

Професор доктор мед. Клаус Пархофер

Медична клініка II - ГроЯхадерн,
Університетська клініка Людвіга Максиміліана, Мюнхен