2-адренорецептор - хімічна школа
β2 адренорецептор
β2 адренорецептор, часто теж β2 адренергічний рецептор називається клітинний мембранно-постійний білок з бета-адренорецепторів, що належить до сімейства рецепторів, зчеплених з G-білками. Поряд із зоровим пігментом родопсином, це найкраще вивчений білок у цій родині. Адреналорецептор β2 активується гормоном адреналіном і відповідає, серед іншого, за його розслаблюючу, вивільняючу глюкозу та анаболічну дію на гладку мускулатуру.
Виникнення
Адренорецептор β2 може бути виявлений у багатьох представників підплемені хребетних і повсюдно зустрічається у представників класу ссавців. Розвиток розвитку β2-адренорецепторів та відщеплення до інших β-адренорецепторів шляхом дублювання генів може бути екстрапольовано до пізнього неопротерозою або раннього палеозою. [1]
Β2-адренорецептор широко поширений в організмі людини і, зокрема, знаходиться в клітинних мембранах клітин гладкої мускулатури, нервових клітинах і жирових клітинах. Окрім домінантного β1-адренорецептора, він також у великій кількості міститься в серці. [2]
біохімія
генетика
Β2-адренорецептор активується безінтроном ADRB2-Кодований ген. [3] Ген ADRB2 людини знаходиться в хромосомі 5 в локусі гена 5q31-q32. Поліморфізми та точкові мутації гена пов’язані, зокрема, з астмою [4], ожирінням [5] та серцево-судинними захворюваннями. [6]
структура
Адренорецептор β2 - один з небагатьох рецепторів, зчеплених з G-білками, структура яких була з’ясована за допомогою рентгенівської кристалографії. Для нього доступні структурні дані як для активного, так і для неактивного стану, який після стабілізації шляхом злиття з відносно легким кристалізацією лізоциму фагу Т4 (лізоцим Т4) [7] або шляхом комплексоутворення за допомогою фрагментів антитіл Fab [8 ] або однодоменні антитіла [9]. Як характерний мотив, β2-адренорецептор, як і всі інші відомі рецептори, зв’язані з білками G, несе сім α-спіралей, що охоплюють клітинну мембрану. Як і у випадку з родопсином, восьма α-спіраль з'єднується з внутрішньоклітинним кінцем трансмембранної спіралі 7. Крім того, β2-адренорецептор має ще один α-спіральний структурний мотив, який знаходиться позаклітинно між трансмембранними спіралями 4 і 5. Місце зв’язування ліганду, з яким пов’язується власний ліганд адреналіну та численні препарати, знаходиться на зовнішній стороні трансмембранних спіралей. Петлі всередині клітини, навпаки, несуть місця зв'язування ефекторних білків, що беруть участь у передачі сигналу, зокрема білків G.
Активація рецептора
Β2-адренорецептор активується зв'язуванням власного ліганду - адреналіну. У меншій мірі, тобто з приблизно в 30 разів меншою спорідненістю, норадреналін, який в основному виконує функцію нейромедіатора, також зв'язує та активує цей рецептор. Зв'язування цих лігандів стабілізує активний стан рецептора. У цьому стані рецептор здатний активувати внутрішньоклітинно зв'язані білки G і таким чином запускати каскад передачі сигналу. Білки Gs переважно активуються за допомогою β2-адренорецептора, який, у свою чергу, активує аденилилциклази і підвищує рівень внутрішньоклітинного цАМФ. Але G-білки сімейства Gi/o також можуть поєднуватися з цим рецептором. Додатковими партнерами по взаємодії β2-адренорецепторів є, наприклад, β-арсестин та G-білкові рецепторні кінази.
функція
В основному β2-адренорецептор відповідає за розслаблення гладкої мускулатури через адреналін. Наприклад, активація β2-адренорецептора призводить до розслаблення бронхів, матки та кишечника. У кровоносних судинах β2-адренорецептор є домінуючим β-адренорецептором. Тут він також головним чином відповідає за розслаблюючий активний компонент адреналіну і, отже, антагоніст α1-адренорецепторів. У вазорелаксації беруть участь не тільки β2-адренорецептори гладкої мускулатури судин, а й ендотеліальні клітини, що виділяють оксид азоту. [10]
У жирових клітинах β2-адренорецептори та β3-адренорецептори беруть участь в індукованій адреналіном мобілізації та розщепленні жирових запасів (ліполіз). [11]
фармакологія
Β2-адренорецептор є однією з фармакологічно найважливіших цільових структур для розробки лікарських засобів. На додаток до власних лігандів організму, адреналіну та норадреналіну, терапевтично використовують, зокрема, синтетичні агоністи. Вони використовуються, наприклад, кленбутерол, фенотерол, репротерол, сальбутамол, сальметерол та тербуталін для лікування бронхіальної астми та інших респіраторних захворювань. В акушерстві в якості токолітиків використовують агоністи β2-адренорецепторів, такі як фенотерол. Ліполітичний та м’язовий анаболічні ефекти агоністів β2-адренорецепторів незаконно використовуються при розведенні тварин та допінгу в змагальних видах спорту.
На відміну від агоністів, селективні антагоністи β2-адренорецептора не мають терапевтичного значення. Неселективні бета-адреноблокатори, що блокують як β1, так і β2 адренорецептори, такі як пропранолол, застосовуються при терапії високого кров’яного тиску, серцевої недостатності та ішемічної хвороби серця.