30 HDL-C Нова терапевтична мета
вступ
Серцево-судинні захворювання все ще є основною причиною смерті в західному світі сьогодні.Атеросклероз - це захворювання, яке визначається генетичними та екологічними факторами. На додаток до віку, статі, високого кров'яного тиску, куріння, цукрового діабету та позитивного сімейного анамнезу, незалежні фактори ризику також включають високий рівень холестерину ЛПНЩ (ліпопротеїди низької щільності) та низький рівень ЛПВЩ (ліпопротеїни високої щільності).
Настанови
Поточні рекомендації спрямовані насамперед на зниження рівня холестерину ЛПНЩ і рекомендують інгібітори HMG-Co-A редуктази (статини) як терапію першого вибору. Американське та європейське суспільства рекомендують наступне: В рамках первинної профілактики необхідно дотримуватися верхньої межі 5,0 ммоль/л (190 мг/дл) для загального холестерину та максимум 3 ммоль/л (115 мг/дл) для холестерину ЛПНЩ.
Нижні граничні значення застосовуються до пацієнтів з явними серцево-судинними захворюваннями та пацієнтів із цукровим діабетом: загальні показники холестерину повинні бути ≤4,5 ммоль/л (≤175 мг/дл), а рівні холестерину ЛПНЩ ≤2,5 ммоль/л (≤100 мг/дл).
Для значень холестерину ЛПВЩ на сьогодні не встановлено мінімальних значень. Низький рівень холестерину ЛПВЩ ≤1,0 ммоль/л (≤40 мг/дл) у чоловіків та ≤ 1,3 ммоль/л (≤46 мг/дл) у жінок вважається незалежним фактором ризику серцево-судинних захворювань.
Епідеміологія
Епідеміологічні дослідження показали, що збільшення ЛПВЩ лише на 10 мг/дл (0,26 ммоль/л) знижує ризик інфаркту міокарда на 30%. Подібна зворотна кореляція між ризиком серцевого нападу та високим рівнем сироватки крові була виявлена для аполіпопротеїну А-1, головного структурного білка ЛПВЩ.
Близько 40% пацієнтів з явно вираженою ІХС, особливо молодих пацієнтів, мають низький рівень ЛПВЩ, але загальний рівень загального та холестерину ЛПНЩ. Низькі значення ЛПВЩ часто зустрічаються у поєднанні з сімейною гіперліпідемією, а також у зв'язку з резистентністю до інсуліну, ожирінням та артеріальною гіпертензією або метаболічним синдромом.
Запальні механізми стають дедалі важливішими у розвитку артеріосклерозу - запальні маркери, такі як високочутливий СРБ (hs-CRP) та інтерлейкін 6 (IL-6), є прогностичними для пацієнтів із ІХС. Запальний каскад знижує нормальну здатність ендотелію виробляти оксид азоту (NO). Відбувається адгезія і міграція лейкоцитів у судинну стінку. Тромбоцити вже не можуть запобігти накопиченню на стінці судини.
Вплив ЛПВЩ
Холестерин ЛПВЩ відіграє центральну роль у зворотному транспорті холестерину; він транспортує холестерин з периферичних тканин назад до печінки, завдяки чому споживання холестерину в периферичних тканинах зменшується. Однак механізми дії ЛПВЩ виходять далеко за рамки простого зворотного транспорту холестерину. Частинки ЛПВЩ мають безліч ефектів: вони можуть запобігти окисному пошкодженню частинок ЛПНЩ у стінці судини. Крім того, ЛПВЩ та його аполіпопротеїн А-1 можуть зв'язувати різні ліпополісахариди та ендотоксини та нейтралізувати їх. Холестерин ЛПВЩ може інгібувати активацію комплементу та запобігати проникненню макрофагів у судинну стінку.
Загалом, холестерину ЛПВЩ можна приписувати протизапальну, антитромботичну, антиапоптотичну, а також антиоксидантну дію. Ці плейотропні ефекти роблять ЛПВЩ ідеальною мішенню для нових терапевтичних підходів для профілактики та терапії серцево-судинних захворювань.
Результати дослідження
"Гельсінкське дослідження серця" дало перші вказівки на позитивний вплив ЛПВЩ на людину. Збільшення значень холестерину ЛПВЩ на 11% було виявлено у 4000 чоловіків із підвищеним рівнем холестерину при гемфіброзилі. Статистичний аналіз показав, що ЛПВЩ є незалежним предиктором зменшення серцево-судинних подій.
Потім було проведено кілька популяційних досліджень, які також показали, що ЛПВЩ є одним із найпотужніших незалежних показників серцево-судинних захворювань.
Звичайні підходи до підвищення рівня холестерину ЛПВЩ мало успіху. Помірне вживання алкоголю, підвищена фізична активність та припинення споживання нікотину можуть покращити рівень ЛПВЩ у плазмі максимум на 10%.
Добавки нікотинової кислоти можуть підвищити рівень ЛПВЩ до 30%.
Як ми змогли показати, внутрішньовенна інфузія з відновленим ЛПВЩ нормалізує порушення функції ендотелію у пацієнтів з гіперхолестеринемією за рахунок збільшення біодоступності NO.
Подальші доклінічні дослідження показали, що внутрішньовенне введення гомологічного ЛПВЩ, отриманого за допомогою плазмаферезу, може запобігти прогресуванню артеріосклерозу і навіть зменшити попередні ознаки артеріосклеріозу, так звані "жирові прожилки".
Спеціальний варіант холестерину ЛПВЩ, ApoA-1 Milano, також може стати терапевтичним варіантом. У 1980-х італійські дослідники виявили саме цей варіант холестерину ЛПВЩ у жителів маленького містечка на озері Гарда. Це особливо ефективно при виведенні холестерину з артеріальної стінки. У невеликому подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні 47 пацієнтів із гострим коронарним синдромом отримували інфузії apoA-1-Milano, варіанту аполіпопротеїну A-1, кожні 5 тижнів. Обсяг атероми ураженої коронарної артерії до та після цієї терапії можна було оцінити за допомогою внутрішньосудинного ультразвукового дослідження. Статистична оцінка змогла продемонструвати значне зменшення обсягу атероми на 1-4 відсотки. Однак ці програми вимагають внутрішньовенної інфузії, тому не придатні для тривалого лікування.
Подібний вплив на рівень ЛПВЩ у сироватці крові спостерігався у трансгенних мишей та кроликів, коли надмірно експресувався ген людського аполіпопротеїну А-1.
Як можна підвищити рівень ЛПВЩ?
Значного збільшення ЛПВЩ можна досягти за допомогою фібратів. Незабаром мають з’явитися нові класи речовин. Особливо перспективною групою є інгібітори білка перенесення холестерилового ефіру (CETP).
Цей клас речовин пригнічує перенесення ефірів холестерилу до жирових компонентів, що містять аполіпопротеїн В, що призводить до збільшення фракції ЛПВЩ. Дві перспективні речовини, торцетрапіб та JTT-705, змогли досягти підвищення рівня холестерину ЛПВЩ до 34% -91% у початкових клінічних дослідженнях. Значне збільшення значень ЛПВЩ до 106% від початкових значень також вимірювалось у поєднанні зі статинами.
Однак на наступному етапі слід показати, що збільшення значень ЛПВЩ може також призвести до перспективного клінічного поліпшення.
Ми змогли надати перші клінічні дані щодо цього. Пацієнти з гіперліпідемією продемонстрували покращення функції судин через 4 тижні після прийому інгібітора CETP JTT-705. Особливо це стосується пацієнтів із низьким рівнем ЛПВЩ.
Клас речовин, що містять інгібітори CETP, до цих пір продемонстрував успішне збільшення значень ЛПВЩ з незначними побічними ефектами. Тепер слід провести великі клінічні дослідження, щоб підтвердити користь для майбутніх серцево-судинних подій.
Рисунок 1: На додаток до своєї центральної ролі у зворотному транспорті ліпідів, ЛПВЩ має протизапальні, профібринолітичні та антиоксидантні властивості. Ці плейотропні ефекти роблять холестерин ЛПВЩ ідеальною мішенню для нових терапевтичних підходів до первинної та вторинної профілактики серцево-судинних захворювань.
Рисунок 2: Різні ліпопротеїни мають різні завдання. Після поглинання холестерину частинками ЛПВЩ етерифікація за допомогою LCAT (лецитин: холестерин-ацилтрансфераза) призводить до утворення сферичних частинок β3-ЛПВЩ, які в свою чергу можуть поглинати більше холестерину. Білок, що переносить ефір холестерину (CETP), обмінює ефіри холестерилу тригліцеридами. Потім ефіри холестерилу видаляються з кровообігу за допомогою рецептора ЛПНЩ. Частинки ЛПВЩ поглинаються печінкою через «рецептор поглинача» SR-BI.
Лікар. мед. Френк Герман
Клініка кардіології, Університетська лікарня Цюріха