6 лейкоз волохатих клітин 6
Природний перебіг волохатоклітинного лейкозу є хронічним і повільно прогресуючим. Отже, час виживання для більшості пацієнтів без хіміотерапії становить 5 років після встановлення діагнозу [Rummel 2007]. Багато пацієнтів навіть живуть майже без симптомів протягом декількох років. Приблизно у 10% пацієнтів захворювання протікає дуже легкий перебіг без симптомів протягом багатьох років і стабільний рівень крові.
6.7.1 Клінічний вигляд
Клінічно у пацієнтів з HZL спостерігаються спленомегалія, гепатомегалія та, меншою мірою, внутрішньочеревна лімфаденопатія [Polliack 2002]. Повторні інфекції характерні для перебігу захворювання. Крім того, спостерігається підвищена тенденція до кровотеч у хворих. Іноді виявляються також аутоімунні явища, рідко ураження кісток, а іноді й інші прояви органів [Allsup, Cawley 2002; Полліак 2002]. У таблиці 6.3 наведено огляд симптомів HZL.
| Таблиця 6.3: Клінічні симптоми лейкозу волохатих клітин | |
| Симптоми | Клінічне значення |
| Рецидивуючі інфекції | Часто найпоширеніша причина смерті в HZL |
| Спленомегалія | Часто до 90% хворих, часто масивних |
| Гепатомегалія | До 35% хворих, переважно легкого ступеня |
| Внутрішньочеревна лімфаденопатія | До 15% хворих, що свідчить про агресивний перебіг захворювання |
| Схильність до кровотеч | Рідко, але до впровадження аналогів пурину в терапію, це була друга за частотою причина смерті |
| Аутоімунні явища | Рідко може вражати майже всі системи органів, найчастіше васкуліт |
| Залучення кісток | Рідко можливі остеоліз та дифузний склероз, які можуть призвести до масивного болю в кістках |
| HZL: лейкоз волохатих клітин | |
Спленомегалія
При початковому діагнозі волосатоклітинного лейкозу до 90% пацієнтів мають спленомегалію. Збільшення селезінки може бути масивним, а селезінка важить до 6000 г [Zakarijia, Peterson, Tallman 2003]. Спленомегалія може призвести до відчуття повноти або обмеженого дискомфорту у верхній частині живота. У разі гострого болю необхідно розглянути спонтанний розрив.
Гепатомегалія
Гепатомегалія виявляється приблизно у 35% хворих [Rummel 2007]. Однак воно, як правило, не дуже виражене.
Внутрішньочеревна лімфаденопатія
Внутрішньочеревна лімфаденопатія не є поширеною при початковому діагнозі. Швидше, він розвивається у приблизно 15% пацієнтів під час подальшого перебігу захворювання. Лімфаденопатія зазвичай вражає пара-аортальні та заочеревинні лімфатичні вузли. Цей прояв лейкозу волохатих клітин спостерігається все частіше в останні роки. Причиною цього є, мабуть, те, що пацієнти жили довше, ніж раніше, з часу запровадження ефективних методів лікування в середині 1980-х. Клітини волосся, які інфільтрують черевні лімфатичні вузли, часто великі і незрілі. Тому передбачається, що тут відбулася трансформація до більш агресивного перебігу хвороби, подібно до тієї, що описана для інших нерозвинених лімфом. Відповідно, ці курси захворювання надзвичайно важкі для лікування [Allsup, Cawley 2002; Полліак 2002].
Збільшення периферичних лімфовузлів зустрічається рідко, тому у випадку периферичних лімфаденопатій при диференціальному діагнозі спочатку слід враховувати інші захворювання лімфоми.
Лихоманка, нічне потовиділення або втрата ваги також не є частиною клінічної картини лейкозу волохатих клітин. Коли ці симптоми виникають, вони вказують на ускладнення, як правило, на інфекції чи аутоімунні явища [Rummel 2007]. Повторні інфекції характеризують і часто визначають природний перебіг хвороби HZL. Оскільки вони часто відповідають за смертельний перебіг хвороби [Riccioni, Galimberti, Petrinin 2007]. Інфекції найчастіше викликаються грамнегативними бактеріями, легіонелами, мікобактеріями та атиповими мікобактеріями, лістеріями, токсоплазмозом, грибками, особливо Aspergillus spp. Та Pneumocystis carinii [Polliack 2002]. Особливо заслуговують на увагу інфекції, спричинені атиповими мікобактеріями, оскільки їх часто важко діагностувати [Allsup, Cawley 2002]. Інфікування може статися, навіть якщо є достатня кількість нейтрофілів, оскільки імунна система пацієнта порушена різними способами. Моноцитопенія, дисфункція Т-клітин і зменшена кількість дендритних клітин та антиген-презентуючих клітин часто присутні [Polliack 2002; Zakarijia, Peterson, Tallman 2003].
Схильність до кровотеч
Підвищена тенденція до кровотеч у пацієнтів з волохатоклітинним лейкозом обумовлена не тільки тромбоцитопенією. Також часто спостерігається дефект агрегації тромбоцитів [Allsup, Cawley 2002]. Нарешті, аутоімунні явища також є причиною схильності до кровотеч у деяких пацієнтів з HZL. Як обговорюється нижче, HZL асоціюється з різними аутоімунними захворюваннями. Сюди також належать ідіопатична тромбоцитопенія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) та придбані антитіла проти фактора згортання VIII [Polliack 2002]. У період до введення аналогів інтерферону-α та пурину у лікування волосатоклітинного лейкозу кровотеча після зараження була другою за частотою причиною смерті серед пацієнтів [Zakarijia, Peterson, Tallman 2003]. Однак випадки кровотечі були досить рідкісними. З впровадженням нових методів лікування вони виконують лише підпорядковану роль [Allsup, Cawley 2002].
Аутоімунні явища
У хворих на HZL були описані численні аутоімунні явища [Polliack 2002]. Найпоширенішим є генералізований васкуліт з лихоманкою та артралгією або артритом. Васкулітом уражаються різні органи, особливо шкіра. Лабораторна хімія показує посилення седиментації крові, а також антинуклеарних антитіл, ревматоїдного фактора та імунних комплексів у сироватці крові [Westbrook, Golde 1985]. У пацієнтів з волохатоклітинним лейкозом з гарячкою невідомого походження може бути діагностичним завданням розрізнити інфекцію від васкуліту [Allsup, Cawley 2002]. Рідше зустрічаються такі аутоімунні явища: скроневий артеріїт, гломерулонефрит, аутоімунна гемолітична анемія, ревматоїдний артрит, склеродермія, синдром CREST, поліміозит, тиреоїдит, міастенія, виразковий коліт, антикардіоліпіновий синдром та придбані антитіла проти антикардіоліпінового синдрому 2002 року.
Інші прояви органів
Поліак перерахував інші прояви органів в оглядовій статті [Polliack 2002].
Ураження шкіри при волосатоклітинному лейкозі - не рідкість. Однак це лише рідко інфільтрація лейкозними клітинами. Часто шкіра заражається бактеріями або грибками. Крім того, шкіра уражається аутоімунними явищами, наприклад, в результаті васкуліту. Ураження очей відбувається дуже рідко. Описано панувеїт із погіршенням зору та окремі випадки оклюзії центральної артерії сітківки, можливо, спричиненої гіпергаммаглобулінемією. Симптоматичне ураження шлунково-кишкового тракту також дуже рідко. Описано окремі випадки з ентеропатичним синдромом втрати білка та розривом стравоходу, спричиненим інфільтрацією клітин волосся. Були також опубліковані окремі повідомлення про випадки ураження нервової системи. Однак у більшості випадків лейкемічні клітини не проникають, швидше неврологічні симптоми є результатом умовно-патогенної інфекції.
Залучення кісток
Враження кісток рідко, але трапляється зрідка [Allsup, Cawley 2002]. Тоді це може призвести до сильного болю за певних обставин. Відбувається як остеоліз, так і дифузний склероз. Окрім болю, зміни кісток також можуть призвести до патологічних переломів. Остеолізи частіше виявляються на голівці стегна, а склероз проявляється на хребті та тазі. Магнітно-резонансна томографія особливо добре підходить для оцінки ураження кісток та її перебігу під час терапії [Allsup, Cawley 2002].
У лабораторних дослідженнях у пацієнтів з волохатоклітинним лейкозом виявляються цитопенії різного ступеня. Існують панцитопенії (близько 50% пацієнтів) та цитопенії окремих клітинних рядів [Allsup, Cawley 2002; Мечі, Джайлз 2007]. Часто спостерігається моноцитопенія [Polliack 2002; Мечі, Джайлз 2007]. Цитопенії призводять до симптомів, які залежать від уражених клітинних рядів (див. Розділ 6.7.1). Анемія проявляється втомою та задишкою, тоді як тромбоцитопенія призводить до схильності до кровотеч. В результаті лейкопенії зростає ризик зараження (див. Розділ 6.7.1); однак, це може також статися, якщо показник крові в нормі.
У більшості пацієнтів рівень ЛДГ у сироватці крові знижений.
В основному, HZL слід розглядати при спленомегалії з супутньою панцитопенією, особливо у чоловіків від 40 до 60 років.
Клінічні дані та результати аналізу крові при лейкозі волосатих клітин можна пояснити взаємодією активованих рецепторів інтегрину на поверхні клітин волосся та відповідної молекули адгезії 1 судинних клітин (VCAM1) [Swords, Giles 2007]. VCAM1 експресується ендотеліальними клітинами селезінки та печінки та стромальними клітинами кісткового мозку та селезінки, але не іншими ендотеліальними клітинами. Отже, лейкозні клітини мігрують у VCAM1-експресуючі тканини, такі як селезінка, кістковий мозок та печінка [Zakarijia, Peterson, Tallman 2003]. Цей процес відомий як "самонаведення".
Крім того, блокуються матриксні металопротеїнази, які, як правило, відповідають за метастазування пухлинних клітин. Причиною цього є надмірна експресія білків, таких як "тканинний інгібітор металопротеїнази 1" (TIMP), TIMP4 і тромбосподин 1 [Swords, Giles 2007].
Ці спостереження допомагають пояснити, чому інфільтрація лейкозних клітин у HZL значною мірою обмежена ретикулоендотеліальною системою. Крім того, важливі білки, які відповідають за "самонаведення" в лімфатичній тканині, такі як L-селектин, рецептор лімфоми Беркітта 1 (BLR1 або CXCR5) і CCR7, регулюються нижче [Swords, Giles 2007]. Це робить зрозумілим, чому у пацієнтів з волохатоклітинним лейкозом практично відсутні збільшені периферичні лімфатичні вузли.
Кілька досліджень свідчать про підвищений ризик вторинних новоутворень у пацієнтів з HZL. Однак ці дані не є безперечними [Polliack 2002].
Курцрок та ін. досліджували частоту вторинних новоутворень у 350 хворих на HZL [Kurzrock et al. 1997]. Через медіанний час спостереження 6 років спостерігалася збільшена частота плазмоцитоми та лімфоми, але не солідних пухлин. В аналізі Британського агентства раку Колумбії, в якому було 117 пацієнтів, було виявлено друге новоутворення у 30,7%. Близько 30% пухлин було виявлено до діагностики волосоклітинного лейкозу, 7,5% одночасно і 62,5% діагностовано після HZL [Au et al. 1998]. Неясно, чи вторинні новоутворення також пов'язані з терапією. Причиною може бути також довше виживання пацієнта в результаті лікування HZL [Allsup, Cawley 2002].
На додаток до класичного лейкозу волохатих клітин, існує рідкісний варіант, який вперше був описаний Каулі в 1980 р. [Cawley 1980]. Варіантна форма має клінічну, морфологічну та лабораторну схожість з лейкозом волохатих клітин, але також виявляє чіткі відмінності та виявляє схожість з В-пролімфоцитарним лейкозом та лімфомою крайової зони селезінки. У літературі було описано чотири різні форми варіанту лейкозу волохатих клітин (HZLV): пролімфоцитарний HZLV [Catovsky et al. 1984], бластична форма [Diez, Li, Blanks 1987], багатодолькова форма [Hanson, Ward, Schnitzer 1989] та гібридна HZLV [Sun et al. 1990].
Варіант волохатоклітинного лейкозу становить близько 10% усіх випадків HZL. Середній вік початку - 71 рік. Чоловіки лише трохи частіше, ніж жінки. Як і при класичному HZL, у пацієнта спостерігаються спленомегалія та гепатомегалія, рідше абдомінальна лімфаденопатія або цитопенія.
Як правило, варіантна форма характеризується лейкемічним перебігом зі значеннями лейкоцитів до 100 000/мкл. Немає нейтропенії та моноцитопенії. Анемія та тромбоцитопенія є наслідком гіперспленізму, а не недостатності кісткового мозку. Оскільки інфільтрація кісткового мозку лейкозними клітинами зазвичай низька. Тому аспірація кісткового мозку зазвичай є успішною [Matutes, Wotherspoon, Catovsky 2003].
Морфологічно циркулюючі лейкозні клітини виглядають як суміш клітин волосся та пролімфоцитів (рис. 6.2). Клітини варіантної форми експресують маркери В-клітин CD19, CD20, CD22 і, як правило, позитивні для CD103 та CD11c. На відміну від класичного лейкозу волохатих клітин, вони є негативними щодо CD25 та HC2 [Matutes et al. 1994а; Матеус та ін. 2001; Сайнаті та ін. 1990].
Волохатоклітинний варіант лейкозу має більш агресивний перебіг, ніж класична форма. Тим не менше, перебіг варіантної форми також є хронічним. Час подвоєння лімфоцитів тривалий, і у деяких пацієнтів кількість лейкоцитів змінюється мало за кілька років. Найважливіші клінічні проблеми для пацієнтів виникають внаслідок гіперспленізму та цитопеній, що виникають в результаті. В оглядовій статті Matutes, Wotherspoon і Catovsky дають медіану виживання 52 пацієнтів за 9 років; 15% пацієнтів прожили більше 17 років [Matutes, Wotherspoon, Catovsky 2003]. У таблиці 6.4 порівнюються найважливіші відмінні риси волосоклітинного лейкозу та варіанту волосоклітинного лейкозу.