Аденовірусні інфекції
А. Дім
Аденовірусна консультаційна лабораторія, Інститут вірусології, Ганноверська медична школа, Карл-Нойберг-вул. 1, 30625 Ганновер, Німеччина
Анотація
У дитинстві зазвичай переживають кілька аденовірусних інфекцій різних типів. Спектр асоційованих клінічних картин варіюється від ендемічних, легких, самообмежувальних інфекцій верхніх дихальних шляхів до епідемічного гастроентериту, очних інфекцій та циститу до атипової пневмонії та важких інфекцій внутрішніх органів. Більшість аденовірусних інфекцій не загрожують життю, за винятком рідкісних інфекцій новонароджених та частого зараження реципієнтів гемопоетичних стовбурових клітин ("поширена хвороба").
Анотація
Протягом дитинства доводиться переживати кілька аденовірусних інфекцій, кожна з яких має різні типи. Спектр супутніх захворювань варіюється від ендемічних, легких та самообмежувальних інфекцій верхніх дихальних шляхів до епідемічного гастроентериту, очних інфекцій, циститу і рідше атипової пневмонії та важких інфекцій внутрішніх органів; однак переважна більшість аденовірусних інфекцій у дитячому віці не загрожує життю, за винятком рідкісних інфекцій новонароджених та частого зараження гемопоетичних реципієнтів стовбурових клітин (поширене захворювання).
Аденовірусні інфекції є одними з найпоширеніших вірусних інфекцій у людей. Завдяки великій різноманітності аденовіруси можуть атакувати практично будь-яку систему органів; найчастіше зустрічаються інфекції дихальних шляхів та шлунково-кишкового тракту, а також очей та сечостатевих шляхів. У багатьох дітей гостра аденовірусна інфекція супроводжується безсимптомною латентністю з періодичними фазами випадіння вірусу. Інфекції внутрішніх органів, що загрожують життю, та дисеміновані аденовірусні інфекції, подібні до сепсису, трапляються майже виключно у пацієнтів із важким імунітетом та рідко у новонароджених.
Майже кожен переживає аденовірусні інфекції кілька разів у дитячому віці як нешкідливі гострі респіраторні захворювання або пронос. Однак вони, як правило, не діагностуються як такі етіологічно, і якщо так, то зазвичай немає диференціації щодо того, який із понад 100 типів 7 видів аденовірусу людини (HAdV) був причиною.
Відкриття та затримка
Приховані аденовірусні інфекції набагато частіше зустрічаються в дитячому віці, ніж у дорослих
Незабаром після їх виявлення аденовірусам можна було набагато швидше призначати клінічні картини: інфекції верхніх дихальних шляхів з усіма типовими симптомами «застуди», але також підвищення температури та ексудативний тонзиліт. Незабаром після цього аденовіруси були виявлені при інфекціях нижніх дихальних шляхів, очей та через деякий час при інфекціях шлунково-кишкового тракту.
Основні властивості
Всі аденовіруси, виділені у зв'язку з різними клінічними картинами, однаково виглядають під електронним мікроскопом і мають однакові біофізичні властивості. Вони є вірусами з ікосаедричним капсидом (рис. 1); це складається з 240 гексонів. По кутах ікосаедра знаходяться пентони з основою пентону та «антеноподібними» волокнами [3], що надає їм певної схожості з першими космічними зондами 1950–1960-х років. Це сприяло тому, що аденовіруси були зображені як модельні віруси в багатьох науково-популярних публікаціях того часу. Віруси зв'язуються зі своїми клітинами-мішенями переважно з волокнами, а вдруге - з основою пентону. На поверхні гексонів є епітоп, з яким зв'язуються нейтралізуючі антитіла. Аденовіруси не мають чутливої ліпідної оболонки, а тому стійкі до миючих засобів, висихання та деяких дезінфікуючих засобів [4]. Коли вони розмножуються, вони руйнують клітини свого господаря, що є важливим, але, мабуть, не єдиним їх патомеханізмом. Їх геном складається з дволанцюжкової ДНК, яка реплікується з низьким рівнем мутації, саме тому вони незабаром (неправильно) були визнані особливо генетично стабільними.
Багато типів аденовірусів, багато захворювань, багато плутанини?
Швидко стало зрозуміло, що аденовіруси, які були виділені у зв'язку з різними (зауважте: а іноді і одними і тими ж) хворобами, є різними вірусами, оскільки вони не можуть бути нейтралізовані антисироватками, що утворюються проти перших ізолятів вірусу був, була. Таким чином, перші 51 тип аденовірусу були диференційовані як серотипи та отримані знання про те, що їхні інфекції залишають специфічний тип імунітету. Типи з більшим числом пізніше були визначені на основі генетичних критеріїв [5].
Більшість дітей мають антитіла проти кількох типів аденовірусу, переважно типів 1 - 7
Номери типів були історично присвоєні відповідно до часу їх першого опису. Типи аденовірусів з послідовним числом не повинні бути особливо тісно пов'язані або викликати подібні захворювання, однак типи з низьким числом є більш поширеними (примітка: особливо частіше у дітей), ніж типи з високим числом. Це було підтверджено багато років тому серологічними тестами: більшість дітей мають антитіла проти кількох типів аденовірусу, переважно типів 1 - 7 [6]. Значно пізніше типи аденовірусів були згруповані в 7 видів, HAdV від A до G; типи аденовірусів із тісно пов'язаними послідовностями ДНК класифікували в одному і тому ж виді. У багатьох випадках вони викликають подібні захворювання.
Машини для рекомбінації
Тривалий час аденовіруси вважалися «генетично нудними вірусами», оскільки їх мутація набагато нижча, ніж у вірусів з геном РНК (наприклад, «вірус імунодефіциту людини», ВІЛ). Крім того, їх геном не сегментований (як, наприклад, у випадку з грипом або ротавірусом), так що навряд чи відбудуться рекомбінації між різними типами аденовірусів. Це припущення було різко спростовано відкриттям типу 53 виду HAdV D. Цей тип поєднує значну патогенність типів 8 і 37, які викликають важкі очні інфекції (кератокон’юнктивіт), з антигенними властивостями рідко виявленого типу 22. Секвенування геному типу 53 показало, що це мозаїка послідовностей цих (та інших) Типи складені (рис. 2), тому це виникло внаслідок множинних подій рекомбінації [7]. Лише невелика частина (рис. 2 синього кольору) походить від рідкісного і менш патогенного типу 22. Це частина гексону, проти якої утворюються нейтралізуючі антитіла. Решта геному (рис. 2 помаранчевий і червоний) походить від високопатогенних типів 8 і 37 або від невідомих типів аденовірусів (рис. 2 білий).
Тип 55 (вид HAdV B) - це також рекомбінантний вірус, який в Азії є патогеном, який викликає глибокі респіраторні інфекції у дітей та дорослих. Весь його геном майже ідентичний типу 14, який спричинив епідемії вірусної пневмонії в США. Однак у 55-му типі детермінанта нейтралізації була замінена рекомбінацією з послідовністю типу 11 - збудником, що викликає інфекції сечовивідних шляхів, що досить рідко зустрічається у дітей.
Аденовіруси можуть уникнути існуючого імунітету та придбати нові патогенетичні властивості
Подальші дослідження інших типів показали, що їх геноми навіть складаються з послідовностей аденовірусів людини та маймуни [8]. Це дало зрозуміти: аденовіруси здатні дуже швидко змінюватися за допомогою рекомбінації і, отже, з одного боку, уникати існуючого імунітету до окремих типів, але з іншого боку також набувати нових патогенетичних властивостей. На щастя, жодної пандемії з типами, що виникли, не було. Однак до старого „визначення серотипу” було додано нове „визначення генотипу”, і протягом декількох років було виявлено ще понад 50 нових типів.
Екскурс: вектори генної терапії та аденоасоційовані віруси
Аденовірусні захворювання в дитячому та юнацькому віці
У таблиці 1 наведено огляд поширених аденовірусних інфекцій у дитячому віці .
| Інфекції верхніх дихальних шляхів, також з супутнім ентеритом | C. | 1, 2, 5, 6 |
| Важкі, особливо глибокі респіраторні інфекції, атипова пневмонія | B або E | 3, 7, 14, 21, 55 або 4 |
| Фарингокон’юнктивіт, фолікулярний кон’юнктивіт | B або E | 3, 7, 14, 21, 55 або 4 |
| Кератокон’юнктивіт | Д. | 8, 37, 53, 64 |
| Гастроентерит у дітей раннього віку | Ф. | 40, 41 |
| Гастроентерит (часто незначні епідемії у дітей дитячого садка та школи) | А. | 12, 18, 31 |
| Цистит | B. | 11, 34, 35 |
| Дисеміновані інфекції при імуносупресії | C або A | 1, 2, 5, 6 або 31 |
Захворювання дихальних шляхів (з супутнім ентеритом)
Інфекції дихальних шляхів видами HAdV C, HADV B та HADV E найчастіше зустрічаються в перші роки життя. Вони передаються краплинно-мазковою інфекцією. Інфекції HAdV C (типи 1, 2 і 5) здебільшого обмежені верхніми дихальними шляхами; Часто на перший план виходять фарингіт і тонзиліт, які також можуть бути ексудативними. Також виникають риніт та всі симптоми застуди або грипоподібних інфекцій. Тому диференціальний діагноз риновірусу або коронавірусної інфекції навряд чи є клінічно можливим.
Типовими для цих аденовірусних інфекцій є їх досить ендемічна поява навіть поза звичним сезоном осінь/зима та часта наявність супутнього ентериту. Ексудативний аденовірусний тонзиліт може викликати підозру на стрептококову інфекцію та призвести до непотрібної антибіотикотерапії. Крім того, підвищений рівень С - реактивного білка (СРБ), навіть при аденовірусних інфекціях, може ускладнити диференціальну діагностику [11]. Часто зустрічаються значення СРБ в діапазоні 10–100 мг/л [12]. Прокальцитонін в першу чергу був описаний як найбільш придатний для диференціації бактеріальних інфекцій від аденовірусних інфекцій [13], але в більш недавньому дослідженні також виявлено підвищений рівень прокальцитоніну при аденовірусних інфекціях [14].
Іноді аденовіруси описували при хворобах, схожих на кашлюк. Однак незрозуміло, чи мова йде лише про випадкове виявлення вірусів, наприклад Б. через аденовіруляцію.
Інфекції типами 3, 7, рідше 14, 21, 55 виду HADV B та типом 4 виду HADV E, як правило, можуть мати подібний перебіг, хоча ці «грипоподібні інфекції» часто є більш важкими та пов'язані з більш високою температурою, ніж інфекції типів виду HAdV-C, а також старших дітей та підлітків. Ці типи аденовірусів використовують інші клітинні рецептори і тому виявляють виражений тропізм для кон’юнктиви та глибших дихальних шляхів. Інфекції дихальних шляхів можуть призвести до бронхіту, у важких випадках - до атипової пневмонії та "гострого респіраторного дистрес-синдрому" (ГРДС). Можливе виникнення епідемії і z. Деякі боялися [15, 16].
В США. На початку холодного сезону армія спостерігала серйозні спалахи серед молодих новобранців, які проходили базову підготовку, що іноді призводило до смерті. Зокрема, відсутність фізичних обмежень, коли симптоми все ще слабкі, здається, сприяє тяжкому перебігу. Загалом, якщо є атипова пневмонія, аденовіруси завжди слід враховувати при диференціальному діагнозі, особливо якщо свідчення про більш поширені етіології (наприклад, грип, респіраторно-синцитіальний вірус [RSV]) негативні.
Очні хвороби
Інфекції вищезазначеними видами HAdV B та HAdV E можуть в першу чергу вражати очі та проявлятися як фарингокон’юнктивальна лихоманка або фолікулярний кон’юнктивіт. Запалення обмежується кон’юнктивою і не вражає рогівку. Іноді такі спалахи хвороби можна віднести до неадекватно хлорованих басейнів. При диференціальному діагнозі слід враховувати хламідіоз.
Якщо аденовіруси виявляються в мазках очей, лабораторія зобов’язана скласти звіт відповідно до розділу 7 IfSG
Епідемічний кератокон’юнктивіт, який викликається аденовірусами типів 8, 37, 53, 54 та 64 виду HAdV D і є набагато важчим, досить рідкісний у дітей; іноді епідемії трапляються в школах. Загалом, кератокон’юнктивіт частіше виявляється у пацієнтів похилого віку, і його побоюються через важкий перебіг рогівки та тривале порушення зору. Їх легка можливість перенесення через високі концентрації вірусу в очних секретах та мазкових інфекціях ускладнює боротьбу з інфекцією. Отже, виявлення аденовірусу в мазках очей лабораторія повідомляє відповідно до розділу 7 Закону про захист від інфекцій (IfSG); але не хвороба як така лікуючим лікарем. Однак, згідно з § 6 (3) IfSG, існує обов'язок повідомляти про дві або більше внутрішньолікарняних інфекцій.
Щодо контролю інфекції, слід зазначити, що передача відбувається майже виключно мазковою інфекцією: хворе око → пальці пацієнта → предмети → пальці (іншої людини) → здорове око іншої людини. Мочалки, рушники та змішувачі є особливо небезпечними предметами для передач, оскільки інфекція майже не падає від вологи. Цей шлях передачі також застосовується до самого пацієнта, оскільки зазвичай уражається переважно лише одне око, а друге око інфікується шляхом автоінокуляції (наприклад, через мочалку). Трансфери в домогосподарстві є особливо поширеними, за ними слідують внутрішньолікарняні трансфери та трансфери в комунальних закладах, таких як B. Школи. Для дезінфекції слід використовувати дезінфікуючі засоби, позначені як „віруцидні” або „обмежені віруцидні плюс”. Важливо продезінфікувати якомога більше поверхонь, яких пацієнт торкнувся. Знайти все це непросте завдання, і може знадобитися хороша доза проникливості.
Хвороби кишечника
Аденовіруси - третя за частотою причина вірусної діареї в дитячому віці, після ротації та норовірусів. Їх найпоширеніші патогени, типи 40 і 41 виду HAdV F, були виявлені пізно, оскільки їх важко вирощувати на культурах клітин. Вони є ендемічними збудниками діареї у маленьких дітей, симптоми яких можуть зберігатися протягом декількох днів, але рідше, ніж ротавіруси, вони призводять до небезпечних для життя втрат води та електролітів. HAdV-A типи 12, 18 і 31 в основному описуються як збудники діареї в дитячому садку через початкову школу; вони можуть виникати при менших епідеміях. На додаток до діареї часто можна спостерігати блювоту та лихоманку.
Мезентеріальний аденит та інвагінація страждають від виявлення аденовірусу. Однак етіологічне значення аденовірусів незрозуміле, оскільки це також може бути випадком випадкового виявлення аденовірусу при прихованих інфекціях.
Цистит
Цистит, також відомий як геморагічний цистит, спричинений іншою групою типів (11, 34, 35) видів HAdV B. Вони можуть виникати у дітей та дорослих, і, ймовірно, їх недодіагностують.
Подальші інфекції органів
Інші важкі інфекції органів (гепатит, енцефаліт та міокардит) лише зрідка асоціюються з аденовірусними інфекціями у дітей із здоровою імунною системою. Лише у новонароджених дітей це можна спостерігати частіше під час важкої дисемінованої інфекції. Передумовою є, можливо, незріла імунна система новонародженого у поєднанні з відсутністю "захисту гнізда" проти відповідного типу аденовірусу.