Антибіотики та об; Якщо ти не; вчитися ранку; рикаїн підкреслює російську; припинено; для адаптації дозувань
Зростаюча поширеність ожиріння серед населення світу може зажадати перегляду рекомендованих дозувань для деяких препаратів, зокрема антибіотиків: рекомендації щодо дозування справді встановлені на основі досліджень, проведених з пацієнтами із нормальною вагою, але швидкість асиміляції (фармакокінетика) може відрізняються, піддаючи пацієнтів недостатньому дозуванню і, отже, підвищеному ризику зараження.
Для доктора КальвінТукера та його співробітників з Медичного центру Сент-Вінсент (Джексонвілл, США), які розглянули дослідження, призначені для аналізу цього типу різниці, фармакокінетичні варіації задокументованих класів антибіотиків (бета-лактамів, фторхінолонів, ванкоміцину, аміноглікозидів та лінезоліду). ) повинні вимагати збільшених доз, остерігаючись можливих побічних ефектів.
Стратегія з початковою навантажувальною дозою, що перевищує рекомендовану, тоді нормальна підтримуюча доза здається адекватною цим авторам для обмеження токсичного ризику, досягаючи ефективних доз досить довго протягом 24 годин.
Кількість людей із ожирінням (ІМТ більше або дорівнює 30) швидко зростає у всьому світі. Однак ожиріння на всіх стадіях спричиняє біологічні розлади, такі як зниження відсотка води в організмі та нежирної маси, модифікує серцевий викид, обсяг крові, об'єм розподілу, функції печінки та нирок тощо Ці аномалії становлять якомога більше відмінностей від фармакокінетики пацієнта вагою 70 кг. зазвичай набирають під час клінічних випробувань. Тому вони не відображають фактично проліковану сукупність.
Отже, догма про "єдину дозу для всіх" могла призвести лише до Неоптимальні результати в найкращому випадку при ожирінні, за даними Calvin Tucker et al., огляд якого з’явився в американському журналі Clinical Obesity у грудні. Але за якими критеріями збільшувати дози ?
Кінетика антибіотиків: випадкові та/або неперевірені показники у пацієнтів із ожирінням
Оцінка антибіотиків базується головним чином на їх мінімальній інгібуючій концентрації (MIC), піковій концентрації (Cmax), площі під кривою (AUC) та тривалості підтримання вище MIC. Даних про ці параметри у людей, що страждають ожирінням, дуже мало. Звідси горезвісна відсутність рекомендацій щодо цієї категорії населення та відмова лікаря, який призначив лікар, до офіційних дозувань.
Зазвичай ми маємо на увазі Індекс маси тіла (ІМТ), оскільки він корелює з жировими відкладеннями. Але це не вірно у випадку ожиріння: автори зазначають, що у людей, які перевищують їх ідеальну вагу, худорлява маса дорівнює, більш-менш, загальній вазі. Але коли ви переступаєте межу цієї ідеальної ваги, жир в організмі збільшується швидше, ніж загальна вага. Відсутність специфічного дослідження (наприклад, імпедансометрія), Отже, кількісна оцінка маси жиру при ожирінні залишається важкою для клініциста, а розрахунок дози невизначений.
"Хаотичний" і незвіданий метаболізм печінки
Фаза I печінкового метаболізму включає ферменти цитохрому P450. 50% цієї першої фази очищається CYP3A4. Однак він зменшується у людей із ожирінням, як спостерігають Brill MJ та співавт., Поки кліренс CYP2E1, CYP2C9, CYP2D6 та CYP2C19 збільшується.
Вважається незначним, ці варіації між пацієнтами з ожирінням та не ожирінням є насправді не перевірено як таке. Те саме питання під час фази II кон’югації, яка прискорюється у пацієнтів із ожирінням щодо деяких препаратів, з тим самим відсутність дійсних даних щодо надзвичайної різноманітності рецептів у цій популяції.
Доступні дослідження щодо ефективності антибіотиків: подвоєння дози цефазоліну, збільшення доз інших бета-лактамів
Потім автори переглянули дослідження ефективності, доступні для різних класів антибіотиків, призначених пацієнтам із ожирінням.
Для бета-лактамів, незважаючи на обмежені доступні дані, автори зазначають, що їх концентрація в сироватці крові нижча у пацієнтів із ожирінням у звичайних дозах, що не дозволяє досягти 40-60% часу, що перевищує показник MIC., особливо невдале недостатнє дозування проти мікробів з високим ПДК. Післяопераційна оцінка Ванессою Хо та співавт. (Хірургічні інфекції, 2012) показує, наприклад, що подвоєння дози цефазоліну у пацієнтів із ожирінням поміщений на профілактичну антибіотикотерапію (для запобігання виникненню післяопераційних інфекцій).
Низький Cmax при ожирінні зустрічається в інших публікаціях, що оцінюють стандартні дози бета-лактаму. Такер та ін. зробіть висновок, що це потрібно збільшити дози цього класу у пацієнтів з ІМТ> = 30. Для цього потрібно принаймні вибрати верхню межу рекомендацій щодо дозування або найвищу дозу, сумісну з мінімумом побічних ефектів.
Збільшити концентрацію фторхінолону для оптимізації проникнення в тканини
Автори, базуючись на роботі Allard S та співавт., Відзначають значне зниження концентрації тканин (CMax та AUC) під час внутрішньовенного введення ципрофлоксацину пацієнтам із ожирінням. Так само Аллард S та співавт. знайшли це концентрації тканин були значно нижчими у звичайному дозуванні.
Через частковий розподіл жиру ципрофлоксацину, взяття загальної ваги як критерій дози індукує вищі Cmax та ділянки під кривою у пацієнтів із ожирінням із незмінними концентраціями в скелеті та підшкірі. Для Таккера та ін. Тому очевидно, що дози необхідно збільшувати, щоб забезпечити хороше проникнення тканин, навіть якщо докази краще встановлені щодо ципрофлоксацину (800 мг кожні 12 годин), ніж щодо левофлоксацину.
Однак, враховуючи кращу кінетичну стабільність останнього, можна вважати, що концентрація зростає пропорційно збільшенню доз.
Інші антибіотики, потрібні інші корекції дози
У людей з ожирінням дослідження показують, що період напіввиведення ванкоміцину зменшується, а його кліренс прискорюється, безпосередньо пов’язаний із загальною вагою та обсягом розподілу. Однак цей антибіотик накопичується у великих дозах. Згідно з недавнім дослідженням Девіда Рейнольдса та співавт. проведено у 138 пацієнтів із ожирінням, які отримували цей антибіотик у різних дозах стратегія навантажувальної дози 20-25 мг/кг з наступним підтримкою 10 мг/кг здається, забезпечує хороші низькі терапевтичні концентрації, без надмірної нефротоксичності. Тому ми можемо використовувати загальну вагу для визначення необхідної дози за умови нормальної роботи нирок. Час прийому доз буде залежати від кліренсу креатиніну.
Ефективність лінезоліду Здається, на це не впливає падіння концентрації, яке спостерігається у пацієнтів із ожирінням, згідно з невеликим дослідженням Stein GE та співавт. Низький рівень ліпофільності, він добре проникає у всі тканинні відділи (концентрація в 4 рази вище, ніж у сироватці крові). Отже, площина піку сироватки сама по собі не є поганим знаком ефективності тканин, її слід радше враховувати розширення обсягу розподілу як домінуюча проблема в даному випадку. Це педіатричні дослідження у дітей із ожирінням, які заохочують збільшення дозування дорослих із ожирінням, фармакокінетичні варіації подібні: на думку авторів, слід враховувати дозу 600 мг в/в кожні 8 годин (в даний час максимальна рекомендована доза становить 600 мг двічі на день).
Прискорення кліренс аміноглікозидів здається доведеним із збільшенням розміру тіла (загальної ваги). Тому можливе збільшення доз піддається токсичним концентраціям. І навпаки, прийняття ідеальної ваги в якості еталону спричиняє недотримання рецептів. Незважаючи на мало існуючих доказів, саме нежирна вага та скоригована вага в кінцевому підсумку зберігаються в якості критеріїв дозування Tucker et al. Педіатричне застосування та у пацієнтів із муковісцидозом із ожирінням показують a збільшення обсягу розподілу та кліренсу аміноглікозидів.
Два елементи для оптимізованої стратегії антибіотиків у пацієнтів із ожирінням
Аналіз цієї літератури (та інших досліджень) авторами підводить їх до висновку про наступну стратегію оптимізації:
- Початкове призначення антибіотиків у високих дозах для досягнення правильного MIC, з подальшим зниженням до звичайної дози виглядає загалом непогано. Це дозволяє бути ефективним, не ризикуючи токсичністю, враховуючи ступінь ліпофілії молекул.
- Виберіть цю високу дозу навіть у разі важких захворювань, пов’язаних із ожирінням: тяжкість інфекції, запальний контекст, гіпоальбумінемія тощо. суттєво модифікують фармакокінетику та фармакодинаміку, посилюючи вже наявні у людей з ожирінням варіації. Тому може бути життєво важливим, життєво важливим починати приймати високі дози з самого початку у пацієнта з ожирінням та тяжко інфікованим пацієнтом або навіть у критичному стані. Такер та ін. порадити не соромтеся збільшувати дози, навіть у разі недостатності органів, покладаючись на коливання обсягу розподілу та ниркового кліренсу, навіть якщо це означає зменшення дозування.
На закінчення дані показують, що для всіх антибіотиків, вивчених в контексті ожиріння, фармакокінетика змінюється, але в якій мірі ? Незважаючи на відсутність точної кількісної оцінки, зібрані авторами дослідження показують, що a корекція дозування антибіотики у разі ожиріння корисно розглянути, протестувати, застосовувати під пильним контролем (якщо можливо, кінетичний моніторинг), щоб отримати бажану ефективність.
Дізнатися більше:Тема огляду цієї статті:Дозування антибіотиків при ожирінні: пошук оптимальних стратегій дозування, К. Е. Такер, А. М. Локвуд, Н. Х. Нгуєн, клінічне ожиріння, 2014; 4 (6): 287-95
Серед досліджень, проаналізованих авторами, цитовані в цій статті (тези англійською мовою):Вплив ожиріння на метаболізм та ліквідацію наркотиків у дорослих та дітей, Brill MJ et al., Клінічна фармакінетика, вересень 2012 р
Дозування цефазоліну для хірургічної профілактики у хворих із ожирінням, Ванесса Хо та ін., Хірургічні інфекції, березень 2012 р
Внутрішньовенне розподіл ципрофлоксацину при ожирінні, Allard S et al., Клінічна фармакологія та терапія, жовтень 1993 р
Ефективність режиму дозування ванкоміцину, розробленого для пацієнтів із ожирінням, Рейнольдс DC та ін., Американський журнал товариства охорони здоров'я, червень 2012 р
Фармакокінетика та фармакодинаміка лінезоліду у хворих на ожиріння з целюлітом, Stein GE et al., Annals of фармакотерапія, березень 2005 р