Безалкогольна жирова печінка, що підтримується; FMC-HGE
виховні цілі
- знати, як викликати NASH;
- Знати, як це діагностувати, і знати, як лікувати.
Вступ
Безалкогольні печінкові стеатопатії (FGNA для безалкогольної жирної печінки), мабуть, найпоширеніші хронічні захворювання печінки на Заході. Вони спричиняють запальне та фіброзуюче захворювання неалкогольний стеатогепатит (NASH), низький, але певний ризик розвитку фіброзного захворювання, до цирозу та гепатоцелюлярної карциноми; перш за все, вони свідчать про загальний метаболічний ризик, пов'язаний головним чином із існуванням інсулінорезистентності, і вони можуть бути більш чутливим епідеміологічним маркером, ніж метаболічний синдром. Нарешті, вони можуть бути пов’язані з іншими причинами хронічних захворювань печінки, погіршуючи їх прогноз.
Ця стаття стосується лише клінічних аспектів NASH; Сучасні патофізіологічні концепції чітко висвітлені принаймні у двох останніх оглядах [1, 2), до яких посилається читач.
Обставини відкриття
Найбільш поширеною обставиною є виявлення збільшення рівня трансаміназ за відсутності симптомів. Як тільки алкоголь, вірусний гепатит та перевантаження залізом усуваються, FGNA є основною причиною [3, 4]. Збільшення ехогенності печінки («блискуча печінка») майже постійно свідчить про FGNA, спостерігається у 15% дорослих на півночі Італії [5] і може призвести до виявлення захворювання.
Захворювання набагато рідше виявляється на стадії цирозу. У цьому випадку діагноз грунтується на усуненні інших причин, а також теперішнього, але іноді лише минулого, існування ожиріння, діабету або інших елементів метаболічного синдрому; поширеність цих метаболічних факторів ризику однакова при криптогенному цирозі та FGNA та вища, ніж при цирозі з інших причин [6, 7]. З часом стеатоз може регресувати, роблячи цироз ще більш анонімним [8], навіть якщо на печінці, експлантованій під час трансплантації, активні ураження NASH все ще присутні раз на 3 [9].
У виняткових випадках подання представляє важку підгостру печінкову недостатність, яка виявляє, з нагоди невстановленого запускаючого фактора, вже наявний цироз [10, 11].
Медичний огляд
Більшість пацієнтів протікають безсимптомно, або скаржаться лише на періодичний дискомфорт правого підребер’я [12,13]. Можлива гепатомегалія (класично м’яка), ознаки хронічної печінкової недостатності та/або портальної гіпертензії є винятковими.
Більшість пацієнтів з FGNA мають надлишкову вагу (ІМТ> 25 кг/м2), і більше третини мають метаболічний синдром [14] (таблиця I); три чверті худих пацієнтів (ІМТ вік (роки) + 0,094 ІМТ (кг/м2) + 1,13 діабет (Так 1, Ні 0) + 0,99 x AST/ALT -0,013 тромбоцитів (x109/L) - 0,66 альбумін (г/дл) Нижче порогу - 1,455 не було фіброзу> F2 (NPV 93/88%), а вище 0,676 у пацієнтів був F3 фіброз або F4 (PPV 90/82%); лише 25% пацієнтів мали проміжний бал (“невідомо”) [47].
Ефективність Fibroscan® у FGNA ще не зрозуміла: твердість печінки знижується за рахунок стеатозу та підвищується за рахунок фіброзу. Ожиріння - єдиний фактор, суттєво пов’язаний з технічною помилкою вимірювання (АБО 10 для ІМТ> 28 кг/м2) [48]; крім того, нещодавно було показано, що відтворюваність вимірювань була значно нижчою у випадку стеатозу та ожиріння [49].
Тому ми маємо досить потужні засоби для виключення значного фіброзу та виключення важкого фіброзу та зменшення показань до біопсії. Дійсність неінвазивних заходів для моніторингу прогресу ще слід встановити.
Природний анамнез, ускладнення
Одне із спостережень, що свідчить про те, що FGNA не є настільки доброякісним станом, це те, що воно є загальним (70% випадків) без первинної функції трансплантації печінки, а також з відторгненням [50].
Про природничу історію FGNA відомо мало, головним чином тому, що є відносно короткі серії з третинних центрів, і лише одне дослідження серед загальної сукупності [52]. Для пацієнтів, госпіталізованих з приводу FGNA, смертність втричі перевищує загальну чисельність населення [51]; кожен п’ятий на момент постановки діагнозу мав цироз, а у віці 8 років рівень смертності становив 9%. У ретроспективному дослідженні (протягом 20 років із середнім спостереженням 7,6 років), проведеному серед населення в окрузі Олмштедт, абсолютний ризик смерті від хвороби печінки у 420 пацієнтів, яким діагностовано в середньому на 49 років, зростала за віком, наявність діабету та цирозу [52], а загальна смертність зросла на 34% (СМР: 1,34) та на 55% для пацієнтів, яких спостерігали більше 10 років (у найстаріших діагностованих пацієнтів було важче захворювання печінки, і більша частина смертності від печінки обмежувалась пацієнтами, які негайно перенесли важкий фіброз). Основними причинами смерті були рак у 28% (за винятком гепатоцелюлярної карциноми), серцево-судинні захворювання у 35%, захворювання печінки у 13% (21 цироз (5%), включаючи 13 (3,1%), ускладнених 1 трансплантацією та 2 гепатоцелюлярними карциномами), інфекція у 11% [52].
Як тільки цироз сформувався, перебіг здається менш важким, ніж у хворих на вірусний цироз С (38-40% ускладнень [57, 58] та печінкова смертність близько 5% через 10 років, із нижчою частотою гепатоцелюлярної карциноми, близько 7 %, але вища серцево-судинна смертність (5%).
Існування цукрового діабету є добре встановленим фактором ризику розвитку гепатоцелюлярної карциноми зі значними ОВ між 1,3 і 5 [59, 60]. Більшість випадків гепатоцелюлярної карциноми, про які повідомляється у FGNA, мали місце у пацієнтів із цирозом, який вони часто виявляли [59], і часто діагностувались на запущеній стадії. Команда Божона [61] нещодавно повідомила про серію з 27 випадків гепатоцелюлярної карциноми, оперованої у пацієнтів, єдиним фактором ризику яких був метаболічний синдром; 26 - чоловіки із середнім віком 68 років; пухлини були великими, а важкий фіброз або цироз мав місце лише у 37% випадків. Отже, ймовірно, що діють 2 основні, невиключні механізми канцерогенезу: сам цироз і метаболічні явища, пов’язані з самим інсуліном, з IGF-1, із збільшенням проліферації та гальмуванням апоптозу в жировій печінці, і, можливо, хронічний активація PPAR
FGNA: обтяжуючий фактор (взаємний) інших захворювань печінки?
Існування гістологічних уражень стеатозу або навіть НАСГ та/або наявність надмірної ваги або метаболічного синдрому спостерігалося у випадках алкогольної хвороби печінки [62], хронічного гепатиту С (крім конкретно вірусного стеатозу, пов'язаного з генотипом 3) [63], хронічний гепатит В [64], гемохроматоз [65]. Крім того, наявність надмірної ваги та/або резистентності до інсуліну є фактором стійкості до противірусного лікування гепатиту С [63]. Нарешті, у невеликому неконтрольованому дослідженні помірне зниження ваги, отримане за 3 місяці дієтою та фізичними вправами, у більшості пацієнтів було пов’язане із покращенням активності амінотрансферази, стеатозу та фіброзу [66].
Навіть (і особливо) за відсутності біопсії печінки при всіх цих захворюваннях, тому необхідно шукати елементи метаболічного синдрому у всіх хворих на печінку, можна систематично робити тест HOMA-IR та спробувати лікувати FGNA або одночасно (алкоголь) або переважно (гепатит С) для покращення як уражень, так і можливої ефективності конкретного лікування.
Лікування
Інстинктивні цілі звичайного гепатолога полягають у попередженні захворювань печінки, змушенні її регресувати, коли вона існує, зменшенні її ускладнень, щоб остаточно знизити їх специфічну смертність та поліпшити якість життя пацієнтів; однак важливо, щоб це не робилося ціною підвищеного ризику більш-менш передбачуваних позапечінкових ускладнень через патологічний контекст (особливо багатий і складний у разі метаболічного синдрому [Таблиця III]) або шкідливі наслідки самих процедур. те саме. Ці ризики особливо високі у випадку FGNA, і використання "сурогатних маркерів" (сурогатних маркерів) з надійними клінічними критеріями завжди ризикує як завищення корисності нового препарату, так і неправильного оцінювання співвідношення користі/ризику, як розиглітазон справа нещодавно показана [67].
Лікування FGNA має бути корисним для печінки, але також добре (або, принаймні, не погано) для метаболічного синдрому, для серцево-судинних ускладнень (і надлишкового раку) і, зрештою, для виживання.
»Дієта та фізичні вправи
Нинішньою метою лікування FGNA є досягнення помірної втрати ваги [68], зокрема зменшення ожиріння в животі, шляхом поєднання дієтичних заходів та збільшення фізичної активності [69]. Незалежно від того, досягається це шляхом “модифікації способу життя” або, в крайньому випадку, баріатричної хірургії, вони покращують резистентність до інсуліну, зменшують стеатоз, пошкодження гепатоцитів, запалення та фіброз [69] - навіть якщо вплив на гістологію різний [70] - запобігають діабету серцево-судинні ускладнення і, зрештою, економічно ефективні, за умови "інтенсивних" втручань, а не просто шестимісячних консультацій, пов'язаних з щомісячною телефонною розмовою [71, 72].
Можна було б обговорити сам тип обмежувальної дієти. Класична гіполіпідна низькокалорійна дієта показала свою ефективність у лікуванні метаболічного синдрому та профілактиці діабету II типу у суб’єктів високого ризику [73, 74]. Однак більше надлишку вуглеводів (і особливо вуглеводів з високою глікемічною цінністю [75,76]), що пов'язано з метаболічним синдромом та тяжкістю уражень FGNA [77], і переважне обмеження вуглеводів може бути більш ефективним. на метаболічний синдром. Нарешті, модифікація дієти середземноморського типу, що включає збільшення раціону фруктів та овочів, повільних вуглеводів та оливкової олії, також ефективна при метаболічному синдромі (з чим ця дієта негативно пов’язана в епідеміологічних дослідженнях) [78].
Втрата ваги, як правило, пов’язана з поліпшенням рівня амінотрансфераз, проте вплив на гістологічні ураження є більш обговорюваним [2]; припускають, що занадто швидка втрата ваги може бути пов'язана з погіршенням запалення печінки [79]. Звичайною метою є втрата ваги на 10% зі швидкістю 0,5-1 кг/тиждень, але навіть втрата ваги на 3% може поліпшити толерантність до вуглеводів та чутливість до інсуліну [2].
Загальновизнаною є корисна роль фізичних вправ, будь то переривчасті або щоденні фізичні вправи, а щоденні фізичні навантаження покращують резистентність до інсуліну [2, 80]. Насправді, це більше питання збільшення аномально низьких фізичних навантажень, про що свідчить, зокрема, час перебування перед телевізійними екранами [80].
Час, проведений перед телевізором (а тепер екранами комп’ютерів та ігрових приставок), збільшився відповідно до епідемії ожиріння; його згубний ефект (крім культурного спустошення!), безсумнівно, зумовлений як зменшенням енерговитрат, але також збільшенням прийому їжі (гризти) та їх якістю (дуже калорійною) [80]. Перегляд телевізора під час сімейної трапези навіть міняв склад їжі, виснажуючи її в овочах і фруктах (можливо, важче їсти, не дивлячись на руки і не відходячи від екрану. Час, проведений за переглядом телевізора, пов’язаний з метаболічним синдромом, незалежно від фізичної активності [80, 81]. Для дітей розроблені ефективні програми реабілітації. Цей шлях ще не вивчений у дітей. дорослих [83].
" Ліки
Корисність конкретних медикаментозних методів лікування АНГФ чітко не встановлена, або через відсутність переконливих контрольованих досліджень, або через те, що не було надано доказів сприятливого співвідношення користь-ризик протягом досить тривалого періоду.
Нарешті, комплаєнс є особливо складною проблемою при медикаментозному лікуванні ожиріння, оскільки рівень відсіву, можливо, перевищує 95% через 18 місяців у реальному житті [88].
В даний час доступними препаратами для резистентності до інсуліну є метформін, глітазони (агоністи PPAR