Чи ми повинні блокувати l; інтерлейкін-1 в 1; атх; ротромбоз

Антоніно Ніколетті, 1 * Джузеппіна Калігурі, 1 Бенуа Хо-Тін-Ное, 1 і Жан-Батіст Мішель 1

Ключові слова MeSH: Антитіла, терапевтичне використання, емболія холестерину, ускладнення, терапія, люди, імунотерапія, методи, використання, інтерлейкін-1, антагоністи та інгібітори, імунологія, біологічні моделі, цілеспрямована молекулярна терапія, тенденції, атеросклеротичний наліт, тромбоз

інтерлейкін-1

Незважаючи на значні інвестиції та наявні терапевтичні стратегії - профілактика факторів ризику та інтервенційне лікування - атеротромботичні захворювання залишаються однією з провідних причин захворюваності та смертності в розвинених країнах. Це спостереження змушує нас дослідити, що насправді є ураження атеротромбозом у людини, щоб визначити, як вони розвиваються і як вони еволюціонують до свого клінічного вираження.

Вже більше десяти років домінуючою парадигмою є те, що запалення зумовлює прогресування уражень атеротромбозу [1], навіть якщо звичайні протизапальні методи лікування збільшують частоту клінічної вираженості захворювання. У цьому контексті "всіх запальних" нещодавно інтерес зосереджений на інтерлейкіну 1 бета (IL-1β), прозапальному цитокіні, що виробляється бляшками на всіх стадіях атероми, пов’язаному з перевантаженням ліпідів [2] та кристалізацією холестерину [3 ]. На відміну від IL-1α, біологічну активність якого він поділяє, IL-1β є цитокіном, що виділяється після його розщеплення каспазою 1, і ця сама протеаза активується "запальним". Хоча основними джерелами IL-1β є лейкоцити, тромбоцити і велика кількість стромальних клітин також здатні його продукувати. Рецептори IL-1 також містяться в багатьох клітинах організму, а не лише в білих кров'яних клітинах. ІЛ-1β та його головний рецептор, ІЛ-1РІ, представляють надзвичайно повсюдну систему.

Несподівано група Гері К. Оуенса [8] щойно показала, що генетична інактивація IL-1β у мишей apoE -/- призводить до сильного зменшення (60%) артеріального просвіту, незважаючи на зменшення площі поверхні ліпідних бляшок (приблизно на 30%). Це пояснюється скасуванням у цих мишей ексцентричного ремоделювання тім’яного середовища навпроти бляшки, компенсаторним процесом, що дозволяє підтримувати діаметр просвіту артерії, незважаючи на ріст атеросклеротичного ураження. Інвалідність IL-1RI також супроводжується зменшенням розміру волокнистого та клітинного ешафотів та збільшенням щільності еритроцитів у бляшках. Ці дані свідчать про те, що за відсутності сигналізації IL-1β атеросклеротична хвороба прогресує несприятливо з більш серйозними стриктурами та більш вразливими бляшками (рис. 1). Отже, це дослідження є попереджувальним сигналом щодо ризиків фармакологічної блокади шляху IL-1.

Ця робота дає можливість обговорити кілька важливих моментів, що стосуються використання терміну запалення при атероматозній патології: чи існує справжній причинно-наслідковий зв'язок між екстравазацією лейкоцитів у бляшках та їх патологічним розвитком? Які обмеження мають моделі мишей для розуміння хвороб людини ?

Процес атерогенезу у людей, коротко описаний на малюнку 1, підкреслює обмеження моделей мишей, при яких транспарієтальний ангіогенез та внутрішньопластинкові крововиливи надзвичайно рідкісні. Ця діаграма також ставить СМК у центр послідовних еволюцій патології у людини: початкова інфільтрація інтими, пінні клітини, фіброцелюлярна кришка, організація адвентиційних реакцій [9]. Якщо SMC можуть приймати такі різноманітні фенотипи, як скоротливий, проліферативний, секреторний, фагоцитарний або навіть остеобластичний, це тому, що вони зберігають сильну фенотипову пластичність у дорослих [9, 14] (→).

(→) Див. Новини К. Трегера та ін., Сторінка 584 цього випуску

Кристалізація холестерину в мікросередовищі СМС є макромолекулярною подією, яка, ймовірно, є вирішальною у цих функціональних змінах, як було показано для макрофага [3]. Цілюща здатність СМС обмежує ризик розриву нальоту, і їх смерть бере участь у патогенезі дедалі складніших бляшок. Отже, СМС заслуговують на те, щоб посісти більш важливе місце в атеросклерозі людини. Однак переважна участь мононуклеарних лейкоцитів, запропонована в роботі на мишах, спонукає нас використовувати протизапальні стратегії, які можуть бути невідповідними, оскільки вони не вказують на правильні мішені та/або, безсумнівно, занадто радикальні.

У зв'язку з цим екстравазація моноцитів і лімфоцитів до зубного нальоту часто представляється шкідливим процесом, тоді як вроджена імунна відповідь та деякі адаптивні реакції можуть бути атеропротективними [10, 11]. У такому контексті змішування та пластичності стромальних клітин та клітин гемопоетичного походження вплив блокування цитокінів, таких як IL-1β, що продукуються та діють на дві родини клітин, важко передбачити. Це саме те, що працює в роботі Олександра та ін. [8], в якому інгібування сигналізації IL-1β не є однозначним і включає як сприятливий вплив на лейкоцити та розмір ураження, так і шкідливий вплив на стенозування та вразливе ремоделювання клітин через пластини через SMC.

Усі наукові повідомлення щодо атеротромбозу зрештою породжують семантичні, гносеологічні та етичні питання щодо неправильного використання слова запалення. Використання цього терміна, спочатку похідного з медичної семіології, в біологічних науках в більшості випадків є приблизним, не перекладаючи аналітично досліджуваного явища. Про що це ? Внутрішньоклітинна сигналізація? Секреція цитокінів чи хемокінів? Клітинні явища, такі як екстравазація лейкоцитів? Якщо так, то яким із цих явищ і якими функціями вони наділені? З таким наближенням медичний прогрес не може бути достатнім, особливо коли йдеться про терапевтичні випробування, що включають участь людини.