Циклесонід
Фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості *
Хартмут Дерендорф, Мелані Хюбнер, Гейнсвілль (Флорида), Бернд Древелов, Росток, Уве Фер, Кельн, Крістоф Х. Глейтер, Тюбінген, Бьорн Леммер, Герд Мікус, Гейдельберг, Івар Рутс, Берлін, Альбрехт Зіглер, Кіль та Дітер Укена Бремен
Циклесонід (CIC) - це новий інгаляційний кортикостероїд (ІКС), який вдихається у вигляді проліки через дозовану аерозоль і від 50 до 60% відкладається в легенях. Там естерази перетворюють його в активний дез-ізобутирил-циклезонід (des-CIC) (активація “на місці”). Висока ліпофільність та утворення депо в легенях подовжують тривалість дії та дозволяють вдихати один раз на день. Клінічні дослідження з хворими на астму доводять ефективність застосування 80 мкг циклесоніду на добу. Високе зв’язування з білками плазми крові та швидке виведення з організму мінімізують системні ефекти, завдяки чому циклезонід у дозах до 1280 мкг/день не впливав на рівень кортизолу в сироватці та сечі. Циклесонід є неактивним проліком в ротоглотці, саме тому кандидоз порожнини рота, типовий для ІКС, спостерігався в клінічних дослідженнях так рідко, як і при плацебо. Циклесонід (Alvesco®) представляє ефективне, терпиме і безпечне розширення варіантів терапії при бронхіальній астмі.
Порівняно з іншими ІКС, циклезонід має покращений терапевтичний індекс. Завдяки своїм властивостям циклезонід є головним героєм нового, третього покоління інгаляційних глюкокортикоїдів.
Медикаментозна терапія 2007; 25: 89-94.
Патофізіологічно бронхіальна астма заснована на хронічному запаленні дихальних шляхів [1]. Відповідно, найважливішим, оскільки найбільш ефективними препаратами при тривалій терапії бронхіальної астми є місцеві глюкокортикоїди, що застосовуються шляхом інгаляцій. Завдяки взаємодії з глюкокортикоїдними рецепторами вони зменшують вироблення багатьох медіаторів запалення, таких як цитокіни, хемокіни, ферменти та молекули клітинної адгезії, одночасно пригнічуючи активність та ефекти інших медіаторів [2].
Також безперечним є те, що ІСУ мають обмеження щодо їх ефективності та співвідношення користі та ризику. ICS можна диференціювати на так звані ICS першого покоління (беклометазону дипропіонат, BDP) та ICS другого покоління (будесонід, флутиказон, мометазон). Фармакокінетично останні характеризуються нижчою пероральною або шлунково-кишковою доступністю порівняно з BDP.
Завдяки своїй особливій фармакології циклесонід є головним героєм нового, третього покоління інгаляційних глюкокортикоїдів. Основні фармакологічні властивості та їх клінічні наслідки представлені нижче. Щодо клінічних властивостей циклезоніду, будь ласка, зверніться до нещодавно опублікованого огляду Kroegel et al. з посиланням [3].
ІКС та бронхіальна астма
Дослідження з біопсіями слизової оболонки бронхів та бронхоальвеолярними промиваннями показали, що послідовне використання ІКС зменшує клітинні легеневі інфільтрати та концентрацію запальних білків [4]. Клінічні дослідження з терапії ІКС показали покращення функції легенів із меншою кількістю загострень та перебування в лікарні, що призвело до поліпшення якості життя [5]. Хороший контроль бронхіальної астми також зменшує ризик незворотного пошкодження дихальних шляхів. Є дані, що терапія ІКС знижує смертність від астми [6].
Фармакологічні та фізіологічні ефекти глюкокортикоїдів опосередковуються через один і той же тип рецепторів - глюкокортикоїдні рецептори (ГР). Вони розподіляються по всьому організму.
Це пояснює, що активація ГР також може призвести до небажаних ефектів. Отже, тривала терапія ІКС може призвести до місцевих небажаних ефектів, таких як кандидоз порожнини рота, осиплість голосу та подразнення горла, а також до системних побічних ефектів, таких як потенційна затримка росту у дітей, остеопороз, пригнічення кори надниркових залоз та зміни шкіри [7].
Незважаючи на те, що ІСС виявляють свої фармакологічні ефекти, активуючи ті самі рецептори, існують відмінності в їх профілі безпеки. Це пов’язано з різними фармакокінетичними властивостями. Різниця в біодоступності, кліренсі, періоді напіввиведення та зв’язуванні з білками плазми крові спричиняє фармакотерапевтично значимі відмінності між різними препаратами [8]. На рисунку 1 схематично описується розподіл ICS. З фармакокінетичної точки зору, ідеальна ІКС повинна мати тривалий час утримання в легенях, низьку пероральну біодоступність, швидкий системний кліренс і високий зв'язок із білками плазми крові.
Хімія ІКС
ІСС, які вже деякий час доступні в Німеччині, це беклометазон, будесонід, флутиказон та мометазон (рис. 2).
В даний час найчастіше призначаються будесонід, беклометазон дипропіонат та флутиказон (табл. 1) [9]. Циклесонід представляє нову ІКС для терапії астми. Різні хімічні структури ІКС по суті відповідають за відмінності в їх фізико-хімічних та фармакокінетичних властивостях. Це, в свою чергу, впливає на активність та профіль побічних ефектів різних препаратів.
Активний центр молекул ICS, який відповідає за активацію глюкокортикоїдних рецепторів, складається із вільної гідроксильної групи в положенні C-21 або, у випадку флутиказону, із сірковмісної групи. На відміну від них, беклометазондипропіонат (BDP) та циклесонід містять складні ефіри С21, які спочатку перешкоджають зв’язуванню з GR. Ці складні ефіри С21 є неактивними попередниками, які спочатку повинні бути активовані гідролізом.
Спорідненість до рецепторів
Вважається, що глюкокортикоїди з високою спорідненістю до GR є фармакологічно більш ефективними, оскільки вони активують рецептори при менших концентраціях або дозах. Спорідненість до зв'язування з рецепторами глюкокортикоїдів зазвичай вимірюється відносно спорідненості до зв'язування дексаметазону, яку довільно визначають як 100. Мометазон фуроат має найвищу відносну спорідненість до рецепторів серед ІКС зі значенням 2200. Далі слідують флутиказон пропіонат (1800), беклометазон монопропіонат (BMP, 1345) та будесонід з 935 (рис. 3) [10–17]. Як неактивний попередник, циклезонід має відносну спорідненість до рецепторів 12. На відміну від цього, фармакодинамічно активний основний метаболіт дезізобутирил-циклезонід (des-CIC) у 100 разів вищий, а відносна спорідненість до зв'язування з рецепторами 1200 [18].
Поняття активації "на місці"
Більшість ІКС вводяться як фармакологічно активні препарати з гідроксильною групою в положенні С-21. Наявність гідроксильної або складної ефірної групи в положенні С-21 визначає, активний ліки чи його попередник. Сфірна група С-21, що утворює проліки, повинна бути розщеплена, утворюючи активну гідроксильну сполуку С-21, яка потім може зв’язуватися з глюкокортикоїдним рецептором. Циклесонід містить ефір у положенні C-21, який гідролізується легеневими естеразами. Це створює активний метаболіт des-CIC як дійсний активний інгредієнт (рис. 4) [18].
Біодоступність
ICS мають різні фармакокінетичні профілі, що стає зрозумілим, наприклад, при різних концентраціях сироватки після інгаляції. Максимальні сироваткові концентрації будесоніду (1 мг вдиху) дано як 900 пг/мл, а флутиказону пропіонату (0,5 мг вдихано) як 94 пг/мл [19]. Час досягнення максимальної концентрації в сироватці крові становить 90 (30–120) для флутиказону пропіонату та 10 (10–60) хвилин для будесоніду [19]. Тому існують значні відмінності в систематично доступних кількостях активної речовини між різними ІКС.
Системно доступна кількість препарату - це сума легеневої та перорально абсорбованої фракції препарату. Для досягнення оптимальної ефективності та нешкідливості бажана висока легенева біодоступність у поєднанні з низькою пероральною біодоступністю. Пероральна біодоступність ІКС стає менш важливою, чим вище легеневий осад. Що стосується циклезоніду, це означає, що понад 50% циклесоніду потрапляє в легені здорових добровольців після інгаляції аерозолем із дозованим паливом [20].