Цільова утилізація відходів
Ми використовуємо файли cookie, щоб постійно розробляти DAZ.online та адаптувати його все краще і краще до ваших потреб. DAZ.online фінансується за рахунок реклами, і для цього також встановлюються файли cookie. Тому використання веб-сайту можливе лише за умови згоди на використання файлів cookie. Подробиці щодо використання файлів cookie можна знайти в нашій декларації про захист даних.
Ми використовуємо файли cookie для покращення Вашого досвіду та надання персоналізованого вмісту. Ми фінансуємося з реклами, яка також потребує файлів cookie. Тому, щоб використовувати DAZ.online, вам потрібно погодитися на використання файлів cookie.
«Шкода! Але DAZ.online не може повністю обійтися без файлів cookie, зокрема, тому що ми фінансуємо себе за рахунок доходів від реклами. Тому зараз ви не можете використовувати DAZ.online без цієї згоди.
На жаль, ви не можете отримати доступ до DAZ.online, не погодившись із використанням файлів cookie.
- DAZ.online
- DAZ/AZ
- ДАЗ 26/2019
- Цільова утилізація відходів
фізіологія
Хороше в горщику і погане в крупі - це працює в камері?
У 1977 р. У клітинах еукаріот було описано складну структуру білка, яка порівняно швидко отримала прізвисько «клітинна сміттєва банка»: протеасома. Це визначило другий механізм руйнування зайвих макромолекул у клітині після лізосоми та вміщених у ній кислотних гідролаз, який був охарактеризований у 1950-х роках. Проте протеасому мають не тільки еукаріоти, але й архебактерії та деякі еубактерії. У еукаріотів великий «білковий подрібнювач» складається з регуляторної зони та каталітичного центру, в якому відбувається власне розпад.
Утилізація клітинних відходів та важливий елемент управління
За допомогою цього суворо регламентованого протеолізу можна ретельно контролювати різні клітинні процеси (рис. 2), а дисфункція протеасоми, з іншого боку, призводить до значного зрушення клітинного гомеостазу. Важливим сигнальним шляхом, управління яким було уточнено в 1990-х роках, є шлях NF-κB. NF-kB (ядерний фактор-каппа-підсилювач легких ланцюгів активованих В-клітин), як фактор транскрипції, регулює експресію генів, які беруть участь, наприклад, у запальних процесах, стресових реакціях та неспецифічних та специфічних імунних реакціях. У неактивному стані NF-κB присутній у цитозолі в комплексі з інгібітором IκB. Якщо клітина отримує сигнал активації, наприклад, за допомогою цитокіну, кіназа IκB фосфорилює інгібітор. Потім IκB поліубіквітують і піддають протеасомній деградації. В результаті NF-κB виділяється і може мігрувати в клітинне ядро з метою контролю експресії різних генів-мішеней.
На додаток до багатьох інших процесів клітинного контролю, особливий інтерес представляла специфічна протеолітична деградація супресорів пухлини та циклінів, що регулюють клітинний цикл - зрештою, ця деградація призводить до нестримного росту клітин і, можливо, розвитку пухлини. Якщо протеоліз порушений, сигнал виживання клітин пухлини може бути відключений. Як наслідок, з бортезомібом (Velcade ®), карфілзомібом (Kyprolis ®) та іксазомібом (Ninlaro ®) зараз розроблено три різні інгібітори протеасом, які успішно використовуються в пухлинній терапії.
Цільовий розпад небажаних білків
Критичні аспекти PROTAC
Якщо ви подивитесь на принцип PROTAC, то насправді все повинно працювати дуже просто: ви берете відповідний ліганд для лігази E3 і для цільового білка, який розкладається, і з'єднуєте обидва з лінкером. Чудо-зброя готова! Чи ні?
Після успішного синтезу та тестування PROTAC все незмінне все ще не усувається. На практиці так званий ефект гачка все ще може мати місце і зменшити успіх PROTAC. Цей ефект виникає завдяки утворенню потрійного комплексу лігази Е3 та білка-мішені із сполучною молекулою і, зрештою, призводить до кривої дозо-ефекту у формі дзвоника (рис. 4). Це базується на спостереженні, що концентрацію PROTAC потрібно ретельно титрувати для оптимальної ефективності, тобто для ефективної деградації цільового білка: Якщо в клітині занадто мало PROTAC, недостатньо цільового білка та лігази E3. Якщо концентрація PROTAC занадто висока, лігаза та білок-мішень можуть взаємодіяти з химерною молекулою без утворення потрійного комплексу (рис. 4). Як ця проблема працює в ситуації in vivo, слід перевіряти в кожному конкретному випадку.
Розробки PROTAC
Також обговорюються інші типи PROTAC: Homo-PROTAC можна використовувати для ідентифікації лігаз E3, таких як MDM2, IAP та SCF, які, як відомо, надмірно експресуються в деяких пухлинах і пов'язані з підвищеною хіміорезистентністю в ракових клітинах та поганим клінічним прогнозом для пацієнтів, контролюється і деградує. А для поліпшення проникності клітин химерної молекули ліганди для цільового білка або для лігази E3 позначаються лише невеликими хімічними групами, які зв’язані внутрішньоклітинно. В результаті функціональний PROTAC формується лише на місці дії.
Висновок
В даний час PROTAC є одними з найбільш захоплюючих розробок наркотиків і пропонують можливість атакувати «невмилювані цілі» в камері. Однак розробка відповідних химерних препаратів не є дуже однозначною, і їх застосування також може створити деякі проблеми. Як поводяться перші PROTAC у пацієнтів, покажуть клінічні дослідження - результати очікують з нетерпінням. |
Bondeson DP, Smith BE, Burslem GM et al. Уроки проектування PROTAC із селективної деградації з виразною бойовою частиною. Cell Chem Biol 2018; 25: 78-87
Manasanch EE, Korde N, Zingone A et al. Протеасома: механізми біології та маркери активності та відповіді на лікування множинної мієломи. Лімфома Лейка 2014; 55: 1707-1714
Мун С, Лі Бра. Хімічно-індукований клітинний протеоліз: нова терапевтична стратегія для невиліковних цілей. Mol Cells 2018; 41: 933-942
Тібодо Т.А., Сміт Д.М. Практичний огляд фармакології протеасом. Pharmacol Rev 2019; 71: 170-197
Сакамото К.М., Кім К.Б., Кумагай А та ін. Protacs: химерні молекули, які націлюють білки на коробковий комплекс Skp1-Cullin-F для убіквітації та деградації. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 8554-8559
Scheepstra M, Hekking KFW, van Hijfte L, Folmer RHA. Двовалентні ліганди для деградації білка під час виявлення наркотиків. Comput Struct Biotechnol J 2019; 17: 160-176
Schneekloth JS Jr, Fonseca FN, Koldobskiy M et al. Хімічно-генетичний контроль рівнів білка: селективна прицільна деградація in vivo. J Am Chem Soc 2004; 126: 3748-3754