Covid-19 проаналізовано за допомогою суперкомп’ютера
Раніше цього літа суперкомп’ютер Summit у Національній лабораторії Оук-Ридж у штаті Теннессі розпочав розшифровку даних про понад 40 000 генів із 17 000 генетичних зразків, намагаючись краще зрозуміти хворобу Covid-19. Саміт є другим за швидкістю комп'ютером у світі, але процес - який включав аналіз 2,5 мільярдів генетичних комбінацій - зайняв більше тижня.
Коли Саміт закінчив обробку, дослідники проаналізували результати. За словами доктора Даніеля Якобсона, головного дослідника та вченого з питань біології обчислювальних систем в Оук-Ридж, "моментом великого одкровення". Комп’ютер розкрив нову теорію про вплив Covid-19 на організм: гіпотеза про брадикінін. Гіпотеза дає модель, яка пояснює багато аспектів Covid-19, включаючи деякі найхимерніші симптоми. Він також пропонує понад 10 потенційних методів лікування, багато з яких вже схвалені FDA. Група Якобсона опублікувала результати в журналі eLife на початку липня.
Згідно з висновками групи, зараження Covid-19 зазвичай починається, коли вірус потрапляє в організм через рецептори ECA2 (ангіотензинперетворюючий фермент) у носі (рецепторів, на які, як відомо, спрямований вірус, багато в цій області. Потім вірус проникає в організм, проникаючи в клітини в інших регіонах, де також присутній АПФ2: кишечник, нирки та серце. Це можливе пояснення принаймні деяких серцевих та шлунково-кишкових симптомів захворювання цим вірусом.
Але як тільки Covid-19 встановлюється в корпус, все починає ставати по-справжньому цікавим. За словами групи Якобсона, дані, проаналізовані Summit, показують, що вірус Covid-19 полягає не просто в зараженні клітин, які вже експресують багато рецепторів ECA2. Натомість він активно бере під контроль власні системи організму, обдурюючи його регулюванням рецепторів ECA2 у регіонах, де вони зазвичай експресуються на низькому або середньому рівні, включаючи легені.
У цьому сенсі Ковід-19 схожий на злодія, який заходить через вікно на другий поверх, забутий відкритим, і починає грабувати весь будинок. Однак, потрапивши всередину, він не тільки викрадає ваші речі, але відкриває всі двері та вікна на вашу стіну, щоб його співучасники могли кинутися всередину, щоб ефективніше сприяти пограбуванню.
Система ренін-ангіотензину (RAS) контролює багато аспектів системи кровообігу, включаючи рівень хімічної речовини, що називається брадикініном, яка зазвичай допомагає регулювати артеріальний тиск. Згідно з аналізом групи, коли вірус вводить в оману систему RAS, він насправді приводить у дію механізми організму для божевільної регуляції брадикініну. Рецептори брадикініну ресенсибілізуються, і організм перестає ефективно розщеплювати брадикінін (зазвичай АПФ розщеплює брадикінін, але коли вірус виснажує цей фермент, він не може зробити це так ефективно).
Кінцевим результатом, зазначають дослідники, є викид великої та агресивної кількості брадикініну - масове і бурхливе накопичення брадикініну в організмі. Згідно з гіпотезою брадикініну, ця велика та агресивна кількість в кінцевому рахунку відповідає за багато смертельних наслідків Covid-19. У своїй роботі команда Якобсона зазначає, що "патологія Covid-19, ймовірно, є результатом брадикінінових бур, а не цитокінових бур", які раніше були виявлені у пацієнтів з Covid-19, але ці два фактори можуть бути пов'язані з дуже складний спосіб один одного ”. В інших роботах вже було визначено, що брадикінінові бурі можуть бути можливою причиною патологій Covid-19.
Covid-19 схожий на злодія, який заходить через вікно на другий поверх, забутий відкритим, і починає грабувати весь ваш будинок.
Коли брадикінін накопичується в організмі, судинна проникність різко зростає. Коротше кажучи, це збільшує схильність судин до розриву. Це відповідає останнім клінічним даним, які все частіше вважають, що Covid-19 - це судинне, а не респіраторне захворювання. Але Covid-19 все ще має сильний вплив на легені. Оскільки кровоносні судини починають розриватися через агресивну кількість брадикініну, кажуть дослідники, легені можуть заповнюватися рідиною. Команда Якобсона також виявила, що імунні клітини впадають в легені, викликаючи запалення.
Але Covid-19 використовує інший фокус, дуже хитрий. Іншим шляхом, як показують дані, отримані командою, у легенях збільшується вироблення гіалуронової кислоти (HLA). HLA часто використовується в милі та лосьйонах завдяки своїй здатності поглинати рідину в 1000 разів більше, ніж його власна вага. У поєднанні з рідиною, яка надходить у легені, результати є катастрофічними: вони утворюють гідрогель, здатний наповнювати легені деяких пацієнтів рідиною. За словами Якобсона, як тільки це трапляється, "це все одно, що намагатися дихати морем желатину".
Це може пояснити, чому вентилятори виявились менш ефективними при лікуванні важких випадків захворювання на Covid-19, ніж спочатку очікували лікарі, на основі досвіду з іншими вірусами. "Це доходить до точки, коли, скільки б не перекачувалося кисню, це вже не має значення, оскільки альвеоли легенів заповнені цим гідрогелем", - говорить Якобсон. "Легені стають як повітряна куля, повна води". Пацієнти можуть задихнутися, навіть отримуючи повну респіраторну допомогу.
Гіпотеза Брадикініна поширюється на багато наслідків Covid-19 на серце. Приблизно у кожного п'ятого пацієнта, госпіталізованого з Covid-19, розвивається серцева хвороба, навіть якщо раніше у них ніколи не було проблем із серцем. Частково це може бути пов’язано з вірусом, який інфікує серце безпосередньо через рецептори ECA2. Але RAS також контролює аспекти серцевих скорочень та артеріального тиску. На думку дослідників, агресивна кількість брадикініну може спричинити аритмії та низький кров'яний тиск, що часто спостерігається у пацієнтів із Covid-19.
Гіпотеза брадикініну також пояснює неврологічні ефекти Covid-19, які є одними з найбільш дивовижних та тривожних елементів захворювання. Ці симптоми (які включають запаморочення, судоми, марення та інсульт) є у половини госпіталізованих пацієнтів Covid-19. За словами Якобсона та його команди, дослідження МРТ у Франції показали, що у багатьох пацієнтів із Covid-19 порушені мозкові судини.
Брадикінін - особливо у високих дозах - може порушити гематоенцефалічний бар’єр. За звичайних обставин цей бар’єр діє як фільтр між мозком та рештою кровоносної системи. Це дозволяє проникненню поживних речовин і дрібних молекул, необхідних мозку, щоб функціонувати, одночасно перешкоджаючи проникненню токсинів і патогенів та підтримуючи внутрішнє середовище мозку добре захищеним.
Якщо брадикінінові бурі спричиняють розрив гематоенцефалічного бар’єру, це може дозволити клітинам та шкідливим сполукам проникнути в мозок, викликаючи запалення, потенційне пошкодження мозку та багато неврологічних симптомів, які мають пацієнти з Covid-19. Якобсон сказав мені: "Цілком обгрунтоване припущення, що багато неврологічних симптомів Covid-19 можуть бути обумовлені надлишком брадикініну. Повідомлялося, що брадикінін дійсно може збільшити проникність гематоенцефалічного бар'єру. Більше того, подібні неврологічні симптоми спостерігались і при інших захворюваннях, спричинених надлишком брадикініну ".
Підвищений рівень брадикініну може пояснити інші загальні симптоми Covid-19. Інгібітори АПФ - клас препаратів, що застосовуються для лікування високого кров’яного тиску - мають подібний вплив на систему RAS, як Covid-19, підвищуючи рівень брадикініну. Насправді Якобсон та його команда згадують у своїх роботах, що "вірус" фармакологічно діє як інгібітор АПФ "- майже безпосередньо відображаючи дії цих препаратів.
Діючи як природний інгібітор АПФ, Covid-19 може спричинити ті самі наслідки, які іноді мають гіпертоніки під час прийому препаратів, що знижують артеріальний тиск. Відомо, що інгібітори АПФ викликають сухий кашель та втому, два перевірені симптоми Covid-19. А також вони можуть підвищити рівень калію в крові, що також спостерігається у пацієнтів із Covid-19. Схожість між побічними ефектами інгібітора АПФ та симптомами Covid-19 підсилює гіпотезу про брадикінін, стверджують дослідники.
Також відомо, що інгібітори АПФ спричиняють втрату смаку та запаху. Однак Якобсон зазначає, що цей симптом, швидше за все, є результатом вірусу "впливає на клітини, що оточують нюхові нервові клітини", а не прямим впливом брадикініну.
Хоча гіпотеза брадикініну все ще перебуває в початковій стадії, пояснює деякі, здавалося б, дивні симптоми Ковіда-19. Якобсон та його команда припускають, що проникна судинна система, спричинена штормами з брадикініном, може бути відповідальною за "пальці ніг Covid" - стан, який включає набряк і синці пальців ніг, якими страждають деякі пацієнти Covid-19. Брадикінін може також впливати на щитовидну залозу, що може спричинити симптоми щитовидної залози, які нещодавно спостерігались у деяких пацієнтів.
Гіпотеза брадикініну може також пояснити деякі більш широкі демографічні закономірності поширення хвороби. Дослідники відзначають, що деякі аспекти системи RAS пов'язані зі статтю, з білками з різними рецепторами (наприклад, TMSB4X), які знаходяться в хромосомі X. Це означає, що "жінки" мали б подвійний рівень цього білка порівняно з чоловіки ", результат підтверджений даними дослідників. У своїй роботі команда під керівництвом Якобсона робить висновок, що "це може пояснити нижчу частоту смертності від жінок, спричиненої Ковідом-19". Генетична незвичність ГРВІ може надати жінкам більший захист від захворювання.
Гіпотеза про брадикінін пропонує модель, яка "сприяє кращому розумінню Covid-19" і "додає новизну до існуючої літератури", на думку вчених Френка ван де Веердонка, Джоса В.М. ван дер Меера та Роджера Літтла, які оцінювали роботу команди. Він передбачає майже всі симптоми захворювання, навіть ті (наприклад, синці пальців ніг), які спочатку з’являються випадково, а потім пропонують нові способи лікування захворювання.
Як зазначають Якобсон та його команда, кілька препаратів націлені на аспекти RAS і вже схвалені FDA для лікування інших захворювань. Безсумнівно, його можна було використовувати для лікування Covid-19. Деякі такі препарати, такі як даназол, станозолол та екалантид, зменшують вироблення брадикініну та можуть зупинити смертельну буру брадикініну. Інші, такі як ікатибант, зменшують передачу сигналу про брадикінін і можуть зменшити його вплив, коли він вже є в організмі.
Цікаво, що команда Якобсона також припускає, що вітамін D може бути потенційно корисним препаратом для лікування Covid-19. Вітамін бере участь у системі RAS і може бути корисним для зниження рівня іншої сполуки, відомої як REN. Знову ж це може зупинити утворення небезпечних для життя брадикінінових бур. Дослідники відзначають, що вітамін D вже показав, що допомагає людям із Covid-19. Вітамін доступний у вільному продажу, і близько 20% населення відчуває дефіцит. Якщо вітамін справді виявиться ефективним у зменшенні агресивності брадикінінових бур, це може бути простим і відносно безпечним способом зменшення тяжкості вірусу.
Інші сполуки можуть лікувати симптоми, пов'язані з брадикініновими бурями. Наприклад, гімекромон може знизити рівень гіалуронової кислоти, яка може зупинити утворення смертельних гідрогелів у легенях. А тимбетазин може імітувати механізм, який, на думку дослідників, захищає жінок від більш серйозних інфекцій Covid-19. Звичайно, усі ці потенційні методи лікування є спекулятивними, і їх слід вивчати у суворому та контрольованому середовищі, перш ніж визначати їх ефективність та дозволяти їх використання у більших масштабах.
Covid-19 виділяється як величиною його впливу в усьому світі, так і на перший погляд випадковим характером багатьох симптомів. Лікарі намагалися зрозуміти хворобу і висунули унікальну теорію того, як вона працює. Хоча це ще не доведено, гіпотеза брадикініну пропонує таку теорію. І, як і всі хороші гіпотези, він пропонує конкретні, перевіряються прогнози - в даному випадку справжні препарати, які можуть допомогти реальним пацієнтам.
Дослідники швидко зазначають, що "тестування на будь-який із цих фармацевтичних препаратів повинно проводитися в добре продуманих клінічних випробуваннях". Що стосується наступного кроку в процесі, Якобсон чітко говорить: "Нам потрібно поширити це повідомлення". Відкриття, зроблене його командою, не вилікує хворобу, спричинену вірусом SarsCov2. Однак, якщо зазначені методи лікування дають клінічні результати, керовані втручання на основі гіпотези про брадикінін можуть значно зменшити страждання пацієнтів - і можуть врятувати життя.