Дапагліфлозин та ризик раку - онлайн ZFA
питання
73-річна пацієнтка із цукровим діабетом 2 типу отримувала рецепт препарату Форксига® (дапагліфлозин) 10 мг один раз на день від діабетолога, який її також лікував, хоча значення HbA1c при комбінованому лікуванні Левеміром® (інсулін детемір) становило 12 МО вранці та 16 МО на ніч, а також Новорапід® (інсулін аспарт) від 4 до 20 МО відповідно до значення цукру в крові та метформіну 1000 мг двічі на день із 7,5% знаходились у верхньому допустимому діапазоні. Обґрунтованим вказівкою було те, що пацієнт хотів схуднути. ІМТ пацієнта на той момент становив 25,6 кг/м2.
Приблизно через півроку (березень 2015 р.) Пацієнтка була направлена гінекологом на скринінгову мамографію, яка виявила ненормальну знахідку в лівій молочній залозі у верхньому зовнішньому квадранті. Подальша біопсія виявила протокову карциному in situ (DCIS) частково твердого, частково крибриформного типу, яку видалили тото. Через два місяці вона отримала ад'ювантне опромінення у вигляді брахітерапії.
Лікуючий сімейний лікар запитує, чи можна простежити рак молочної залози до прийому дапагліфлозину.
відповідь
Підвищена частота раку молочної залози та сечового міхура спостерігалася в ході ранніх реєстраційних досліджень дапагліфлозину. Це не може бути підтверджено ні в подальших спостереженнях, ні в експериментах на тваринах. Нарешті, на питання про можливий зв’язок може відповісти лише велике довготривале дослідження, яке проводиться в даний час. Імовірність зв’язку між лікуванням дапагліфлозином та виникненням DCIS у цьому випадку є досить низькою. Однак, безумовно, не існувало жодних доказових показань щодо призначення цього препарату, для яких, крім «лабораторної косметики», не було доведено ані відповідної користі для пацієнта, ані довготривалої безпеки.
Спосіб дії та ефективність дапагліфлозину
Дапагліфлозин є селективним інгібітором котранспортера натрію-глюкози типу 2 (SGLT-2), який відповідає за 90% реабсорбції глюкози в проксимальних ниркових канальцях (решта 10% реабсорбується SGLT-1). Інгібування SGLT-2 призводить до глюкозурії, таким чином, до втрати глюкози в сечі та до зниження рівня цукру в крові [1]. Речовина була схвалена в Європі в 2012 році EMA для лікування цукрового діабету 2 типу, в США лише в 2014 році [2].
Ефективність дапагліфлозину та інших інгібіторів SGLT-2 (канагліфлозин, іпрагліфлозин та ін.) У контролі глікемії при цукровому діабеті 2 типу досліджувались у численних дослідженнях, які фінансувались та проводились майже виключно виробниками. Результати цих досліджень були узагальнені в систематичному огляді від 2013 р. [1].
Було виявлено 45 плацебо-контрольованих досліджень з n = 11 232 пацієнтами та 13 досліджень (n = 5175), які порівнювали інгібітор SGLT-2 з іншою діючою речовиною. Після періоду спостереження 12–52 тижнів інгібітори SGLT-2 знижували значення HbA1c на 0,66% (95% довірчий інтервал 0,58–0,73%) порівняно з плацебо. Порівняно з іншими пероральними протидіабетичними препаратами, не спостерігалося значного зниження HbA1c (0,06%, 95% ДІ –0,05–0,18%).
На додаток до зниження рівня цукру в крові, інгібітори SGLT-2 призвели до зниження середньої ваги на 1,8 кг (95% ДІ 0,11–3,5 кг).
Автори мета-аналізу вважають ризик упередженості для цих досліджень високим, в першу чергу через високий рівень відсіву (20%), незбалансований рівень відсіву між групами дослідження або відсутність звітів про рівень відсіву та неадекватне лікування відсутніх даних [3].
Несприятливі лікарські ефекти дапагліфлозину та ризик раку
Встановлено, що найважливішою побічною реакцією на ліки є значно збільшена кількість інфекцій сечовивідних шляхів та інфекцій статевих органів (співвідношення шансів 1,42; 95% ДІ 1,06-1,90). Абсолютне збільшення ризику становило від 1,4 до 2,2%, “кількість, необхідна для заподіяння шкоди” (NNH) - від 45 до 71. Іншим поширеним побічним ефектом є діуретична поліурія. Гіпоглікемія не спостерігалася частіше, ніж при застосуванні плацебо або порівняльного лікування [3]. Найдовше спостереження за безпекою було 78 тижнів. FDA застерігає від кетоацидозу як рідкісного побічного ефекту [4].
Збільшення рівня раку сечового міхура та молочної залози за допомогою дапагліфлозину вже було очевидним у дослідженнях щодо схвалення на етапах 2b та 3, саме тому FDA відхилила першу заявку на затвердження цієї речовини в США у 2012 р. [5], хоча відмінності не були суттєвими. Дев'ять випадків раку сечового міхура мали місце серед 5478 пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, тоді як лише один випадок спостерігався серед 3156 контрольних пацієнтів. Однак протягом більш ніж 2000 років лікування речовиною, яке було проаналізовано згодом, відбувся лише один додатковий випадок, так що FDA вважала спочатку підозрюване з’єднання випадковим і затвердила дапагліфлозин у 2014 році [5]. Також у експерименті на тваринах на мишах, які зазнали 100-разової терапевтичної дози, неможливо було визначити підвищену частоту раку [6].
Дослідження щодо схвалення також виявили дев'ять випадків раку молочної залози серед 2223 пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, тоді як лише у одного з 1053 пацієнтів контрольної групи розвинувся рак молочної залози. Протягом наступних двох років у лікуваній та контрольній групі було по три випадки. Відмінності не були статистично значущими [5]. Неоднорідність пухлин та експеримент на тваринах, який також був негативним щодо раку молочної залози [6], наводяться як аргументи проти причинного зв’язку між лікуванням дапагліфлозином та розвитком раку молочної залози.
Тим не менше, це викликає занепокоєння тим, що систематичний огляд від 2013 р. Також повідомив про чисельно більшу частоту раку молочної залози та сечового міхура, а також про вищу смертність від усіх причин серед інгібіторів SGLT-2, навіть якщо відмінності незначні через невеликі абсолютні цифри [3 ]. У будь-якому випадку слід зазначити, що до цього часу не було надано жодних доказів того, що інгібітори SGLT-2 мають якийсь позитивний вплив на результати, що стосуються пацієнта, крім "лабораторної косметики".
У випадку з пацієнтом, описаним вище, ймовірність зв’язку між виникненням DCIS (або випадковим виявленням за допомогою не показаної мамографії) та лікуванням дапагліфлозином є досить низькою. Однак, безумовно, не існувало жодних доказових вказівок щодо призначення дапагліфлозину. Очікувана остаточна відповідь на питання ефективності та безпеки дапагліфлозину очікується в поточному рандомізованому контрольованому дослідженні DECLARE-TIMI58, в якому 17 150 пацієнтів будуть лікуватися дапагліфлозином або плацебо протягом декількох років. Результати цього дослідження, ймовірно, будуть недоступні до 2019 року [7].
1. Астра-Зенека. Інформація про спеціаліста Forxiga®. www.fachinfo.de/suche/fi/014133 (останній доступ 22 вересня 2015 р.)
2. Астра-Зенека. Прес-реліз. www. astrazeneca.de/medien/pressemeldun gen/Article/20140226 - diabetesmedikament-forxiga (останній доступ 22 вересня 2015 р.)
3. Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al. Інгібітори котранспортера 2 натрію-глюкози для діабету 2 типу - систематичний огляд та мета-аналіз. Ann Int Med 2013; 159: 262-74
4. FDA. FDA попереджає, що інгібітори SGLT2 для діабету можуть призвести до серйозного стану занадто великої кількості кислоти в крові. www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm446845.htm (останній доступ 22 вересня 2015 р.)
5. Lin H, Tseng C. Огляд взаємозв'язку між інгібіторами SGLT2 та раком. Int J Endocrinol 2014; DOI 10.1155/2014/719578
6. Рейлі Т.П., Граціоано М.Дж., Яновіц Е.Б. та ін. Оцінка ризику канцерогенності підтверджує хронічну безпеку дапагліфлозину, інгібітора SGLT2 при лікуванні цукрового діабету 2 типу. Diab Ther 2014; 5: 73-96