Дефіцит андрогену у жінок показання та ризики розвитку; лікування тестостероном або
резюме
Синдром дефіциту андрогену визначається як зниження самопочуття та лібідо у жінок, які отримують естроген, та із зниженим загальним тестостероном (Т). Причини цього зменшення розглядаються. Сім рандомізованих досліджень показали, що черезшкірне введення Т покращило статеву функцію після оофоректомії (п'ять досліджень), після гіпофізектомії та в природній менопаузі. DHEA (50 мг/добу) здається корисним, особливо у випадках хвороби Аддісона або після гіпофізектомії, але не в природній адренопаузі. Обговорюються корисні та побічні ефекти андрогенної терапії, включаючи ризик раку молочної залози.
Вступ
Етіологія низького рівня андрогенів у жінок
Фізіологічне падіння андрогенів
Хвороби, що супроводжуються зниженням рівня андрогенів яєчників
На додаток до вікового зниження Т, падіння Т спостерігалося при різних станах, включаючи синдром Тернера, ранню менопаузу, нервову анорексію та СНІД. 6-8 Крім того, спостерігається дефіцит андрогену при синдромі андрогенної резистентності, а також при депресії та виснажливих захворюваннях (рак).
Хірургічна гіпоандрогенія (ятрогенна)
Фізіологічне падіння рівня Т слід відрізняти від раптового падіння, викликаного оофоректомією (хірургічна менопауза) або гіпофізектомією. Рівні DHEAS та андростендіону зберігаються після оофоректомії і все ще є джерелом андрогенів. Після оофоректомії спостерігається зниження рівня Т на 50%. Рівень гормонів надниркових залоз також знижується після гіпофізектомії і, звичайно, після адреналектомії або при хворобі Аддісона. 4.5
Як ми побачимо пізніше, хоча ефект терапії андрогенами є суперечливим, у разі зменшення Т, пов’язаного зі старінням, це здається краще продемонстрованим у випадку післяопераційної гіпоандрогенії.
Зниження рівня андрогенів під час терапії естрогенами: дозування андрогенів та ГСПГ а
В принципі, слід виміряти вільну Т, що технічно ускладнено. З цієї причини переважно розраховувати вільну частку T, використовуючи рівняння Содегарда, яке враховує вимірювання загального T, загального SHBG, альбуміну та константу їх дисоціації. Нормальні значення загального Т становлять від 0,5 до 2,7 нмоль/л. Нормальні значення вільного Т, що розраховуються, коливаються від 2,1 до 23 пмоль/л для жінок у постменопаузі та від 3,5 до 29 пмоль/л для жінок у пременопаузі. Це вимірювання є більш точним, ніж індекс вільного T = T/SHBG, який не враховує абсолютні значення T і SHBG.
Однак більшість сучасних експертів погоджуються, на відміну від принстонського консенсусу, що дозування не є необхідним для прийняття рішення про те, чи слід розпочинати лікування, враховуючи ненадійність випробувань для низьких значень Т. Проте дози 2,3 Т були б корисними для контролю рівня сироватки у випадку андрогену терапія, яка не повинна перевищувати верхню межу для молодої жінки (2,7 нмоль/л). 2,3 Лікування слід розпочинати на клінічній та анамнестичній основі, при цьому показанням є оофоректомія або гіпофізектомія, що призводить до зниження енергії та лібідо. 2,3 Те саме стосується дозування DHEAS, рівень якого в принципі завжди буде знижений у людей старше 70 років та у пацієнтів з адреналектомізацією. 4
Під час пероральної замісної естрогенної терапії в постменопаузі вільна частка вільного Т знижується. Зауважте, що черезшкірне введення естрогену має менший вплив на ГСПГ. І навпаки, вільний Т підвищується за допомогою андрогенної терапії (що знижує ГСПГ). Це те саме у випадку ожиріння (зокрема, у разі гіпотиреозу або резистентності до інсуліну, що знижує ГСГ). Що стосується DHEA, його можна зменшити шляхом лікування кортикостероїдами (за допомогою негативних відгуків про АКТГ). 4
Сексуальна дисфункція та ендогенне зниження андрогенів
Можливий зв’язок між рівнем Т та жіночою сексуальною активністю породив суперечливу роботу. Два великі лонгітюдні дослідження не змогли встановити кореляцію між зниженим рівнем Т і зниженням статевої функції, що спостерігається іноді під час перименопаузи. 9.10
Поняття "гіпоактивний сексуальний розлад" потребує уточнення. Він визначається згідно з такою класифікацією: 11
* зниження інтересу, бажання та сексуальних фантазій;
* зниження сприйнятливості та збудження, тобто здатність реагувати на стимуляцію та відчувати задоволення;
* труднощі в досягненні оргазму;
* страждання, спричинені цими сексуальними труднощами.
На закінчення: жіночі статеві дисфункції мають багатофакторне походження (табл. 1), вони, перш за все, залежать від стосунків з партнером і не можуть бути зведені до падіння рівня Т.
Вплив введення андрогену на сексуальність
Способи введення тестостерону
Ми віддаємо перевагу черезшкірним формам (які уникають першого печінкового проходження) перед ін’єкційними формами (Т-енантат, 100 мг/4 тижні), перед імплантатами або оральним формам (метилТ, Т-ундеканоат (Андріол)), які дають супрафізіологічні рівні і може мати печінкові побічні ефекти. Естратест містить 1,25 мг етерифікованого естрогену і 2,5 мг метилТ (не вимірюється в крові). Estratest HS містить половину дози. Тестогель, який спочатку продавався людям у дозі 5 г, слід застосовувати у дозі в 10 разів меншій (0,5 г/добу), що забезпечує 5 мг Т/добу. 20 пластирів Т (Intrinsa), що застосовуються двічі на тиждень, виявляються найбільш ефективними, якщо вони відпускають дозу 300 мг/добу, що підвищує рівень Т до супрафізіологічних значень (3,5 нмоль/л). 21
У природній менопаузі вплив на сексуальність, особливо на лібідо, що виникає в результаті введення андрогенів, породив суперечливі дослідження. Позитивні результати спостерігались у кількох дослідженнях із застосуванням пероральної комбінації кон'югованого естрогену та метилтестостерону (2,5-5 мг/добу). 4 Це були рандомізовані дослідження, але за участю невеликої кількості пацієнтів або з використанням фармакологічних доз андрогенів. 22 Більш недавнє дослідження з використанням пластирів Т (доставка 300 мг/добу) показало сприятливий ефект порівняно з плацебо на сексуальну активність (в середньому ще два статевих акту на місяць порівняно з 0,5), а також на бажання та страждання, пов’язані із сексуальною дисфункцією (таблиця 2). 23
Під час хірургічної менопаузи (після оофоректомії) п’ять рандомізованих досліджень показали, що у жінок, які вже отримували лікування естрогеном, введення Т-пластирів (300 мг/добу) значно збільшилось, порівняно з плацебо, бажання, збудливість, задоволення та сексуальна активність та зменшення страждань . 21,24-27 Крім того, пластири Т показали сприятливий вплив на сексуальність у пацієнтів з гіпофізектомією. 28
Існувала кореляція між цими поліпшеннями та рівнем вільного T та DHT. Тому здається, що є показання для терапії андрогенами у разі порушення статевої функції після оофоректомії. Однак, як ми бачили, оофоректомія не обов'язково призводить до зниження лібідо, 19 до того ж доза 300 мг дає супрафізіологічні рівні в сироватці крові, і дослідження 24 показало сприятливий ефект при дозі 300 мг/добу, але не при доза 450 мг/добу, що дивує. Крім того, ефект плацебо є значним 21, і результати терапії андрогенами іноді є помірними (один більш задовільний статевий акт на місяць), який необхідно оцінювати з урахуванням побічних ефектів (див. Нижче).
Введення DHEA та інші методи лікування
Кілька досліджень 29,30, але не всі 31 показали, що введення 50 мг DHEA жінкам з первинною недостатністю надниркових залоз або вторинною після гіпофізектомії підвищує лібідо. На відміну від цього, позитивний ефект у жінок у постменопаузі може спостерігатися лише у осіб старше 70 років. 32 Тиболон (Livial) також продемонстрував сприятливий вплив на лібідо та сексуальне задоволення, ефект, який був би порівнянним із ефектом комбінації бета-естрадіолу з норетистероном (Kliogest). 33
Інші сприятливі ефекти та побічні ефекти андрогенної терапії
Інші сприятливі ефекти
* Вплив на тимію та когнітивні здібності
Два дослідження з використанням метилТ у жінок у постменопаузі показали покращення пам’яті та уваги. 4 Інше дослідження з використанням Т-пластирів (300 мг) показало покращення просторової здатності у анорексиків. 6 Поліпшення настрою спостерігали після пластиру Т у жінок, які пройшли оварієктомію, та у анорексиків. 6.21
DHEA, який може мати пряму дію як нейростероїд на рецептори ГАМК та аспартату (NMDA), показав антидепресантну дію. 34 Крім того, поліпшення самопочуття та настрою спостерігалось під час лікування DHEA (50 мг/добу) у жінок з Аддісону 31, але не в перименопаузі та у жінок в постменопаузі. 35,36
Вплив оофоректомії на ризик переломів у жінок у постменопаузі породив суперечливі дослідження. 37,38 Три дослідження показали, що доповнення до естрогенного лікування Т у жінок у постменопаузі або у жінок з недостатністю гіпофіза покращує мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ), проте немає даних про ризик переломів. 28,39,40 Що стосується DHEA (50 мг/добу), помірне поліпшення МЩКТ в радіусі порівняно з плацебо спостерігалося під час однорічного лікування у жінок старше 70 років. 32 та в іншому дворічному дослідженні . 36
* Вплив на склад тіла
Чотири дослідження показали, що додавання Т до кон'югованої естрогенної терапії збільшує нежирну (знежирену) масу 7,28,41,42 і призводить до збільшення сили у хворих на СНІД. 7
Побічні ефекти андрогенної терапії
* Метаболічні та антитромботичні ефекти
Гіперінсулінемія та підвищений рівень Т пов'язані з метаболічним синдромом у постменопаузі та спричиняють зменшення рівня HSBG. 43 MethylT викликає зниження рівня холестерину ЛПВЩ, чого не спостерігається при трансдермальній Т. 21 DHEA також викликає зниження рівня холестерину HDL-35, і його вплив на резистентність до інсуліну породив суперечливі дослідження. 35
Андрогени, на відміну від естрогену, схоже, не впливають на тромбогенні фактори (фібриноген, тканинний активатор плазміногену тощо). 44
Під час терапії андрогенами можуть спостерігатися вугрі, гірсутизм, андрогенна алопеція та рідко (при фармакологічних дозах Т) осиплість голосу та кліторомегалія. DHEA, здається, покращує трофічність шкіри, але також може викликати вугрі та гірсутизм. 32 пластири Т можуть викликати місцеві алергічні реакції.
* Вплив на ендометрій матки
В принципі, андрогени мають антипроліферативну дію на ендометрій матки, а прогестини можуть впливати на ендометрій через андрогенні рецептори. 45 Введення андрогенів запобігає ріст клітин від раку ендометрія матки. 46 DHEA не захищає ендометрій матки від впливу естрогену, і необхідно додати гестагенну терапію.
* Вплив на рак молочної залози
Андрогени антагонізують проліферативний ефект естрогену на клітини, отримані від раку молочної залози, і багато досліджень показують, що андрогени мають захисну дію на ризик раку молочної залози. 47 Однак спостерігається збільшення активності ароматази при передракових ураженнях, що може трансформувати Т в естроген та збільшити ризик раку молочної залози. Крім того, проспективне дослідження між 1978 і 2002 рр. (Дослідження медичної сестри), яке виявило 4610 жінок із раком молочної залози, показало, що ті, хто приймав андрогени, мали в 2,5 рази підвищений ризик порівняно з жінками, які приймали лише естроген, що є трохи вищим ризиком. ніж прийом естрогену та прогестинів. 48
Немає даних про можливий вплив DHEA на рак молочної залози, але оскільки він перетворюється на Т та естроген, існує теоретично підвищений ризик.
Висновок
Нам здається, що при наближенні до синдрому андрогенної недостатності слід уникати двох крайніх установок. Першим було б поступитися пісні сирени фармацевтичної промисловості, яка, слідуючи дуже перебільшеному визначенню сексуальної дисфункції у жінок (це стосується 50% з них!), Корелює цю дисфункцію із падінням вільної фракції T (частково індукований прийомом естрогену!) та пропонує лікування Т (ефективного щодо лібідо та сексуальної активності, як було добре продемонстровано після оофоректомії). Однак, як ми вже бачили, дозування Т є делікатним, визначення статевої дисфункції має бути набагато більш обмежувальним і воно має багатофакторне походження. Це неможливо знизити, знизивши будь-яким чином рівень Т. Крім того, у більшості жінок після оофоректомії немає сексуальної дисфункції.
Інше ставлення полягало б у тому, щоб заборонити терапію андрогенами приносити користь жінкам, які глибоко страждають від падіння лібідо після, наприклад, оофоректомії, і для яких навіть незначне поліпшення сексуальної активності позитивно впливає на їх самооцінку та їх подружнє життя.
Наразі не можна рекомендувати лікування Т довше шести місяців, враховуючи можливий ризик збільшення раку молочної залози та невідомість ризику серцево-судинної хвороби тривалої терапії. В даний час Американське товариство ендокринологів не рекомендує вводити андрогени, поки довготривалі дослідження не продемонструють їх безпеку. 3 Що стосується Північноамериканського суспільства менопаузи, 2 воно рекомендує в поєднанні з естрогеном лікування Т черезшкірним шляхом протягом максимум шести місяців, у разі зниження бажання та порушення сексуальної функції у жінок у постменопаузі. Це лікування протипоказано пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями, захворюваннями печінки та раком молочної залози в анамнезі.
Що стосується DHEA, він може бути корисним для жінок з недостатністю надниркових залоз, але не у випадку зменшення DHEA, пов’язаного зі старінням. Це не рекомендується Американським товариством ендокринології.
a Рівень гормону, вказаний як показання, є дійсним для лабораторії Unilab.