Дефлазакорт - фармацевтична критика - Інформація про Інтернет
Дефлазакорт
Конспект
Дефлазакорт (Oxazacort, Calcort®) - новий глюкокортикоїд, який, як кажуть, має менший вплив на обмін кальцію та вуглеводів, ніж інші кортикостероїди. Рекомендується при всіх показаннях терапії глюкокортикоїдами.
Хімія/фармакологія
Фармакокінетика
Дефлазакорт швидко всмоктується і негайно деацетилюється в крові. Утворений таким чином метаболіт, 21-деацетил-дефлазакорт (Дефлазакорт-21-ОН), є фармакологічно активною речовиною. Дезацетил-дефлазакорт досягає найвищих концентрацій у плазмі крові приблизно за дві години. Немає даних про біологічну доступність у людини. Період напіввиведення дезацетил-дефлазакорта з плазми становить приблизно 2 години. Транспорт відбувається в клітинах крові (ймовірно, в еритроцитах), і 40% зв’язується з білками плазми. Стероїд не має спорідненості до кортикостероїдного зв’язуючого глобуліну (транскортину). Речовина метаболізується подібно до інших кортикостероїдів; На додаток до 21-деацетил-дефлазакорту, у великій кількості утворюється ще один метаболіт (6b-гідрокси-дефлазакорт-21-ОН). Приблизно 70% метаболітів виводиться із сечею, а 30% - зі стільцем. (6)
Клінічні дослідження
За словами виробника, Deflazacort вже застосовувався практично у всіх показаннях для стероїдної терапії. Що стосується порівняльної оцінки побічних ефектів стероїдів, дослідження з визначення еквіпотентних доз мають особливе значення. Дослідження визначення дози, в яких клінічний ефект Дефлазакорта тестували щодо різних високих доз преднізолону, були опубліковані лише:
В односліпому дослідженні також були визначені мінімальні ефективні дози стероїдів у 29 пацієнтів з бронхіальною астмою. Одинадцять пацієнтів спочатку отримували 30 мг/добу (дефлазакорт або преднізон), а 18 пацієнтів починали з більш високих доз (дефлазакорт 60 мг/добу, преднізон 50 мг/добу). В останній групі коефіцієнт еквівалентності становив 0,76, тобто подібні ефекти на вимушений об'єм першого-другого (ОФВ1) та інші спірометричні вимірювання були досягнуті, наприклад, 20 мг дефлазакорта та 15 мг преднізолу.
Як зазначалося вище, дослідження на нормальних людях показали коефіцієнт еквівалентності 0,64. Однак у дуже багатьох клінічних дослідженнях два стероїди використовували у співвідношенні дефлазакорт: преднізон = 6: 5, і відповідні дози були описані як еквіпотентні.
Обмін кальцію
Вплив на метаболізм кальцію у стероїдозалежних пацієнтів досліджували в кількох дослідженнях, що тривали коротше і довше:
Настільки ж високі добові дози дефлазакорту та преднізолону (50 мг) призвели до майже однаково сильного зниження кишкової абсорбції (радіоактивного) кальцію через 15 днів лікування у стероїдно-залежних пацієнтів. У тому ж дослідженні, з іншого боку, дефлазакорт не виявив значного впливу на кальціурію та фосфатурію, тоді як преднізон привів до значного збільшення. (10)
До речі, вплив на поглинання кальцію та фосфату не завжди можна продемонструвати за допомогою низьких доз дефлазакорту чи преднізолону. (11)
Виведення радіоактивного кальцію (47 Са) досліджували у 7 пацієнтів через 10 днів лікування дефлазакорт (45 мг/добу) або триамцинолоном (24 мг/добу). Порівняно з обстеженням до терапії стероїдами, після триамцинолону було виявлено лише підвищену кальциурію. (12)
Існує мало переконливих даних про довгострокові наслідки для скелета:
У подвійному сліпому дослідженні 25 чоловіків з ревматоїдним артритом отримували дефлазакорт (6 мг/день) або преднізон (5 мг/день) протягом приблизно 12 місяців. Вміст мінеральних речовин у кістках у поперековому відділі хребта визначали кожні три місяці за допомогою подвійної фотонної абсорбціометрії. Через 12 місяців кісткова маса лише суттєво знизилася у групі преднізолону; (13), але оскільки ця група була набагато старшою (в середньому на 60 років), ніж група дефлазакортів (46 років), цей результат не дає жодних висновків. Коротко повідомлялося про подальший хід цього дослідження (стан через 15 місяців); Очевидно, дефлазакорт також призводить до значного зменшення кісткової маси, хоча це набагато менше, ніж у преднізолоні. (14)
В іншому рандомізованому, односліпому довгостроковому дослідженні 11 пацієнтів з ревматоїдним артритом, бронхіальною астмою або легеневим саркоїдозом отримували індивідуально титрувані дози стероїдів (преднізон від 5 до 50 мг/добу; дефлазакорт від 6 до 60 мг/добу) протягом 12 місяців. Тут також дослідження кісток проводили за допомогою подвійної фотонної абсорбціометрії. Під преднізолом вміст мінералів зменшився на 16%, при дефлазакорті - лише на 8%. У цьому дослідженні за перші 6 місяців обох стероїдів було відзначено значне підвищення рівня паратиреоїдного гормону та зниження рівня кальцитоніну в крові. (15)
Третє довгострокове рандомізоване дослідження включало 36 стероїдозалежних пацієнтів. Ці пацієнти отримували від 6 до 30 мг дефлазакорту або від 5 до 25 мг преднізолону щодня, розділені на пари залежно від віку, статі, інтенсивності захворювання та об’єму трабекулярної кістки; період спостереження становив від 2 до 36 місяців. Для проведення гістоморфометричної оцінки проводили повторні біопсії кісток на гребіні клубової кістки. Результати дослідження - 25% втрати кісткової маси з преднізолоном та лише 10% втрати кісткової маси при дефлазакорті - важко інтерпретувати, оскільки немає більш точної інформації про тривалість лікування для окремих пацієнтів. (16)
Дефлазакорт також застосовували у дев'яти дітей у віці від 4 до 14 років, які раніше отримували преднізон. Спостереження протягом 10-15 місяців у дозі від 0,22 до 0,98 мг/кг маси тіла не виявило помітних відмінностей порівняно з попереднім лікуванням. У жодної з дітей, які також отримували добавки кальцію та вітаміну D, не розвинулася гіпокальціємія або остеопороз; їх довжина зростала нормально. (17)
Вплив на метаболізм вуглеводів досліджували у 10 хворих на цукровий діабет, які лікувались інсуліном та потребували терапії глюкокортикоїдами. У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні щодня протягом чотирьох тижнів вводили 30 мг дефлазакорту або 25 мг преднізону. При необхідності дозу інсуліну коригували щотижня на основі профілю цукру в крові. В кінці послідовності терапії порівнювали середній рівень цукру в крові та глікований гемоглобін А1. Значення були значно нижчими для дефлазакорту (рівень цукру в крові 139 мг% [7,7 ммоль/л], HbA1c 8,8%), ніж для преднізолону (рівень цукру в крові 169 мг% [9,4 ммоль/л], HbA1c 10,7%), хоча потреба в інсуліні при дефлазакорті становила лише 29 ОД на день, тоді як при Преднізолоні - 46 ОД на добу. (18)
Результати орального впливу глюкози (75 г) через 4 тижні преднізолону (20 мг/добу) та дефлазакорта (24 мг/добу) порівнювали у 12 пацієнтів із діабетом II типу, які не мали надлишкової ваги та отримували пероральні протидіабетичні засоби. День). Подібний, дещо посилюючий вплив на рівень цукру в крові натще і фізичне навантаження було виявлено для обох стероїдів. (19)
небажані ефекти
Якщо ігнорувати кістковий та вуглеводний обмін, Дефлазакорт в основному має такі самі небажані ефекти, як інші пероральні глюкокортикоїди. Найпоширеніші - це розлад шлунку та печія. Спостерігались гіпертонія, кушингноїдні зміни, нудота та блювота та збільшення ваги. Той факт, що речовина також має негативний вплив на скелет, незважаючи на описані відмінності, також був задокументований у дослідженні: жінка перенесла перелом хребця після 30 місяців лікування Дефлазакортом (20-30 мг/добу). (16) Немає сумнівів що Дефлазакорт може спричинити всі інші проблеми, пов'язані з лікуванням стероїдами, особливо пригнічення осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники, серцево-судинні ефекти (набряки, виснаження калію) та різні лікарські взаємодії.
Дозування, введення, витрати
Дефлазакорт (Calcort®) випускається у формі таблеток по 6 мг та 30 мг. Підготовка досі не відшкодована у Швейцарії. Як і інші стероїди, Дефлазакорт слід дозувати індивідуально і, якщо це можливо, вводити вранці. Дефлазакорт дорогий: таблетка 6 мг коштує 1,25 швейцарських франків, тоді як преднізон 5 мг коштує від 10 до 20 центів.
коментар
Методологічні недоліки наявних досліджень ускладнюють оцінку дефлазакорта. Також прикро, що терапевтична еквівалентність (порівняно з преднізолоном або преднізолоном) ще не була встановлена точніше в більш масштабних дослідженнях. Однак, виходячи з попередніх досліджень, можна припустити, що Дефлазакорт має менш шкідливий вплив на метаболізм кальцію і, отже, кісткову масу, ніж інші стероїди. Можливо також порівняно менший вплив на вуглеводний обмін, хоча це ще не дуже вражаюче задокументовано.
Якщо відносну доброякісну природу цього кортикостероїду можна підтвердити в подальших довгострокових дослідженнях, він повинен бути особливо придатним для пацієнтів з ризиком розвитку остеопорозу, яким потрібна тривала стероїдна терапія.