Діабет, рак та ожиріння: однозначні стосунки - Swiss Medical Review
резюме
Вступ
За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я, на цукровий діабет страждає 8,5% дорослого населення світу, а поширеність, як очікується, подвоїться до 2030 року. 1 Цукровий діабет тісно пов'язаний зі смертністю від серцево-судинних та ракових захворювань і становить серйозне соціальне та економічне навантаження на здоров'я населення. Асоціація діабету з раком була піднята близько століття тому. З тих пір численні епідеміологічні дослідження підтвердили цю гіпотезу, і ми мали можливість підвести підсумки цієї асоціації в тому ж огляді в 2010 році. 2 Ожиріння, діабет та рак поділяють гормональні, імунні та метаболічні зміни, які можуть пояснити цю асоціацію. Однак індивідуальний внесок кожної з цих модифікацій ще залишається уточненим. Цей огляд - це можливість підвести підсумок останніх епідеміологічних, фізіопатологічних та управлінських даних з цієї важливої теми.
Ожиріння та ризик раку
Відносний ризик розвитку раку при діабеті 2 типу або ожирінні
(Адаптовано з посилання 10).
Ризик діабету та раку
Також з кінця 90-х років у ряді клінічних досліджень було встановлено зв'язок між діабетом 2 типу не тільки з раком підшлункової залози, а й іншими типами, такими як рак молочної залози, колоректального та ендометрію, сечового міхура та печінки (Фігура 1). 7,8 Кілька перспективних когортних досліджень та мета-аналізів підтвердили ці спостереження. 9,10 Рак передміхурової залози є винятком із зниженим ризиком розвитку діабету типу 2. Деякі генетичні поліморфізми, а також нижчий рівень тестостерону при цукровому діабеті 2 типу можуть зіграти захисну роль. 9 На відміну від діабету 2 типу, ризик раку у діабету 1 типу чітко не встановлений. Ця різниця може бути пов’язана з дефіцитом інсуліну, а не з інсулінорезистентністю. У той же час діабетики 1 типу рідко страждають ожирінням і не мають такого ж кардіо-метаболічного ризику, як діабетики 2 типу.
Діабет та ожиріння: сукупний вплив на ризик раку
Встановлено, що більшість видів раку, пов’язаних з діабетом, пов’язані з ожирінням. Пірсон-Штуттард та ін. проаналізував дані про 12 типів раку в 175 країнах і підрахував, що близько 6% усіх випадків раку, що відбулися в 2012 році, було пов'язано із сукупним впливом діабету та ожиріння. 5 Рак печінки та молочної залози найчастіше спостерігався у чоловіків та жінок відповідно. В індивідуальному порядку ожиріння спричинило майже вдвічі більше випадків раку, ніж діабет. Близько третини ракових захворювань, пов’язаних з діабетом, і чверть випадків, пов’язаних з ожирінням, були зумовлені збільшенням поширеності цих факторів ризику з 1980-х рр. У соціально-економічному відношенні найбільший приріст ракових захворювань, пов’язаних з цими факторами ризику, спостерігався між 1998 р. та 2002 р. у країнах із низьким та середнім доходом.
Механізми, що пов'язують ожиріння, діабет та ризик раку (малюнок 2)
Інсулін та інсуліноподібна вісь фактора росту
Інсулінорезистентність корелює з абдомінальним ожирінням. Сьогодні близько 90% діабету - це тип 2, більшість з яких є резистентними до інсуліну при гіперінсулінемії. Інсулін - це, перш за все, анаболічний гормон, який регулює гомеостаз вуглеводів та сприяє метаболізму ліпідів та білків. Однак він також діє як фактор росту, сприяючи росту та поділу клітин та інгібуючи апоптоз. Ефект "фактора росту" інсуліну пов'язаний, по-перше, із зв'язуванням із власним рецептором, по-друге, з перехресним зв'язуванням з рецептором IGF-1 (інсуліноподібний фактор росту-1), мітогенна сила якого перевищує рецептор інсуліну. Гіперінсулінемія пов’язана зі зниженням рівня IGFBP-1 та IGFBP-2 (IGF-зв’язуючі білки-1 та -2) у плазмі та тканинах, збільшуючи тим самим біодоступність IGF-1 до його рецепторів. Як і інсулін, IGF-1 інгібує печінкову продукцію глобуліну, що зв’язує статеві гормони (SHBG), що призводить до збільшення біодоступності естрогену. Це явище може сприяти ризику розвитку естрогензалежних видів раку, таких як молочна залоза та ендометрій. 11
Механізми, що пов'язують ожиріння, діабет 2 типу та рак
Гіперглікемія
У 1926 р. Варбург та ін. продемонстрували, що ракові клітини мають підвищену здатність порівняно з непухлинними клітинами отримувати свою енергію за рахунок анаеробного гліколізу, що дозволяє краще вижити пухлинні клітини. 12 Ця гіпотеза була визнана недійсною під час досліджень на тваринах 7, але дослідження продовжуються з використанням моделей in vitro. 13 Гіперглікемія також сприяє утворенню прогресивних продуктів глікації (AGE), які є результатом зв’язування глюкози та її похідних з білками. Ці гліковані білки зв’яжуть рецептори AGE, прозапальна дія яких може сприяти росту пухлини. 14
Жирова тканина
Жирова тканина виділяє адипоцитокіни, до складу яких входять лептин, адипонектин і резистин. Різниця їх концентрації при ожирінні (малюнок 2) вплине на резистентність до інсуліну, запальний статус та внутрішньоклітинні сигнальні шляхи. Однак реальний вплив цих пептидів на розвиток раку у людей, що страждають ожирінням та/або діабетом, залишається з'ясувати з механістичної, але також епідеміологічної точки зору. Ожиріння пов'язане з посиленою ароматизацією андрогенів в естроген, що також сприяє збільшенню біодоступності естрогену.
Кишкова мікробіота
Взаємозв’язок між кишковими бактеріями та метаболізмом став гострою темою. Вважається, що модифікація мікробіоти кишечника є причиною розвитку резистентності до інсуліну та ожиріння у людей, а також деяких видів раку, особливо вражаючих шлунково-кишкову тканину, які безпосередньо контактують з мікробіотою. Цей ризик може бути пов'язаний з виробленням певними бактеріями токсичних факторів із прозапальним ефектом. 7 Поліпшення резистентності до інсуліну у хворих на цукровий діабет 2 типу після трансплантації мікробіоти калу свідчить про те, що лікування діабету в майбутньому може також передбачати мікробіотичне втручання. 16.17
Чи є різниця між чоловіками та жінками ?
У нещодавно опублікованому систематичному огляді 18 авторів досліджували, чи рівні чоловіки та жінки, які страждають на діабет, коли йдеться про ризик раку. Дані 121 когорти, що включає понад 19 мільйонів людей у всьому світі, показали, що жінки, які страждають на цукровий діабет, особливо постраждали, оскільки вони мали на 27% більше ризику захворіти на рак, ніж жінки, які не страждають на діабет, тоді як ризик був збільшений на 19% у постраждалих чоловіків. Загалом у жінки, яка страждає на діабет, ризик розвитку раку на 6% вищий, ніж у діабетика. Серед піднятих авторами гіпотез нижча терапевтична прихильність жінок і той факт, що вони живуть в середньому на два роки довше, ніж чоловіки з переддіабетом до встановлення діагнозу, що може збільшити їх вплив ендогенного інсуліну, а отже, і сприйнятливість до раку.
Яка підтримка ?
Висновок
У пацієнтів з діабетом 2 типу підвищений ризик смертності від раку. Цей ризик зростає, коли пацієнт страждає ожирінням. Усі дані епідеміологічних, клінічних та експериментальних досліджень чітко заохочують сприяння, поєднання та посилення заходів, спрямованих на зменшення змінних факторів ризику раку. Ці повідомлення широко підтримуються рекомендаціями, що діють протягом декількох десятиліть, і все ж поширеність цієї тріади продовжує зростати. Тому вкрай важливо посилити заходи, що вже існують, і підтримати майбутні, діючи на кількох рівнях, а саме: окремий, громадський та населення. Сприяння профілактичним кампаніям у школах, програмам фізичної активності на підприємствах та мікрорайонах, виявленню вразливих верств населення із забезпеченням заходів, що забезпечують рівний доступ до медичної допомоги, є частиною цих заходів. У кантоні Во, кантональна програма діабету, розпочата в 2010 році Службою охорони здоров’я, розгорнула кілька напрямків дій, які рухаються в цьому напрямку.
Конфлікт інтересів:
Автор не заявив про конфлікт інтересів стосовно цієї статті.
Практичні наслідки
▪ Цукровий діабет та ожиріння - це поєднані фактори ризику розвитку певних видів раку
▪ Запропоновані механізми включають: гіперглікемію, запалення, гормональні та кишкові зміни мікробіоти, а також гіперінсулінемію із зміною осі Інсулін-IGF-1
▪ Збільшення кількості ракових захворювань, пов’язаних з ожирінням, можливо, оборотне, враховуючи явне зменшення частоти деяких видів раку у пацієнтів, які перенесли баріатричну операцію
▪ Постійне зростання поширеності цих сукупних факторів ризику підкреслює важливість застосування стратегій профілактики для цієї групи ризику не тільки на серцево-судинному рівні, але й онкологічно.
▪ Раннє виявлення раку не рекомендується, проте не слід пропускати скринінг раку, як і для загальної популяції