Діагностична та терапевтична проблема гіповітамінозу В12 - Swiss Medical Review
резюме
Дефіцит вітаміну В12 часто пропонується при наявності сумісних гематологічних або клінічних ознак. Однак є багато випадків дефіциту з незначними або відсутністю симптомів. Перніціозна анемія насправді є рідкісною причиною гіповітамінозу В12, механізмом якого є недостатність внутрішнього фактора. Найбільш частими причинами є патології шлунка, екзокринна недостатність підшлункової залози, розростання бактерій або прийом ліків, які перешкоджають перетравленню вітаміну В12, або навіть пошкодження слизової оболонки клубової кишки, що зменшує його всмоктування. Лікування дефіциту вітаміну В12 можливе перорально, незалежно від причини, але воно підтверджено лише невеликими серіями. Тому парентеральне лікування залишається показаним у разі серйозних неврологічних розладів або сумнівів щодо відповідності пацієнта.
Вступ
Дефіцит вітаміну В12 (віт. В12) найбільш відомий у важкій формі - анемії Бірмера. Найчастіше це проявляється різкими ознаками та симптомами, що ускладнює діагностику. На додаток до дефіциту внутрішнього фактора (ІФ), варто обговорити менш відомі, але більш поширені етіології, що виникають внаслідок фізіології всмоктування цього вітаміну (рис. 1). В останні роки у нас була альтернатива парентеральному лікуванню: пероральне лікування. Вже прийнята деякими промислово розвиненими країнами, вона все ще обговорюється деякими авторами. Таким чином, метою цієї статті є полегшення діагностичного процесу для практикуючих лікарів та уточнення показань до пероральної терапії.
Обмін речовин
Побачив її. В12 або кобаламін синтезується лише бактеріями і походить виключно з продуктів тваринного походження. Залежно від дієти його щоденне споживання коливається від 5 до 7 мкг при рекомендованій дозі 2 мкг/день. Цей вітамін в основному зберігається в печінці, і його запаси, за оцінками, становлять від 2 до 5 мг, що відповідає приблизно 1000 дням прийому. Умови зберігання печінки сприяють діагностичній складності аналізу сироваткового кобаламіну і пояснюють затримку між дефіцитом споживання та початком дефіциту клітин.
Дві різні системи сприяють його кишковому всмоктуванню. Перша, залежна від ІФ, є специфічною та ефективною, але насичуваною: послідовність внутрішньосвітлових транспорту призводить до зв’язування комплексу віт. B12-FI на кінцевому рецепторі клубової клубової кістки. Другий, незалежний від ІФ, дозволяє поглинати простою дифузією від 1% до 5% від введеної дози віт. B12: недостатньо забезпечити організм добовою дозою, необхідною під час збалансованого харчування, але вона не насичується, що пояснює можливість пероральної заміни.
Хоча розуміння фізіології фази крові ще неповне, відомо, що три транспортери сироватки, транскобаламіни (TC I-III), беруть участь у паралельних транспортних системах. Очевидно, що лише голотранскобаламін II (HoloTC II) відіграє важливу фізіологічну роль завдяки специфічному зв’язуванню з клітинною мембраною, що забезпечує надходження вітаміну в клітинні метаболічні шляхи. Його дозування в сироватці крові є більш точним, ніж дозування віт. В12, який кількісно визначає кількість кобаламіну, зв’язаного з трьома транспортерами.
Побачив її. В12 в основному бере участь як кофермент у двох шляхах клітинного метаболізму:
• у формі інтрамітохондріального аденозил-В12 він дозволяє перетворити пропіоніл-КоА в метилмалоніл-КоА і, нарешті, в сукциніл-КоА, метаболіт циклу лимонної кислоти.
• У формі метил-В12 шляхом деметилювання фолату він дозволяє перетворити гомоцистеїн (HC) в метіонін і використовувати фолат у синтезі пуринів.
Метилмалонова кислота (МА) та HC - два метаболічні маркери цих шляхів, вони збільшуються у разі дефіциту клітин у віт. B12.
Виведення надлишків сироватки крові відбувається нирково. Рівень сироватки крові модулюється за допомогою печінкових резервів, канальцевої реабсорбційної системи нирок та ентерогепатичного циклу.
Можливі етіології
Етіології авітамінозу. B12 тісно пов'язані зі стадіями його перетравлення, FI є лише останньою ланкою в травному ланцюзі (рисунок 2).
Проковтнутий кобаламін укомплектується з харчовими білками і виділяється в шлунку під дією шлункового соку та пепсину. Також у шлунку він зв’язується з транспортером білка, званим гаптокорріном, який виділяється слинними залозами та шлунковими клітинами. Потім, контактуючи з жовчою і підшлунковою секрецією, цей комплекс лізується в дванадцятипалій кишці. Тут відбувається виділення жовчі ентерогепатичного циклу. Нарешті, ІФ, що виділяється шлунковими клітинами, зв’язується з vit. B12. На відміну від гаптокорріну, він допомагає захистити кобаламін від катаболізму клубової кишки і специфічно зв’язується з кінцевою клубовою клітиною через рецептор, званий кубуліном. Далі слід залежати від кальцію механізм інтерналізації ендоцитозом. Загалом, ми відзначаємо важливу роль достатнього споживання, екзогенної функції шлунка та підшлункової залози, а також цілісність слизової оболонки клубової кишки.
Брак споживання, наприклад, у суворих вегетаріанців, є часто цитованою етіологією. Однак останній, як і аутоімунний дефіцит ІФ, є лише незначною частиною етіології дефіциту. 1,2 На цьому живе більшість дефіцитів. В12 викликаний порушенням травлення або недисоціацією віт. В12 з білків-носіїв (їжа та гаптокорини), синдром, описаний у 1990-х рр. Цей синдром, визначений критеріями Кармела, об'єднує у собі патології, відповідальні за порушення цілісності транспортної системи (табл. 1), і, як видається, викликає клінічні та гематологічні картини менш важкі, ніж перніціозна анемія. 1 Це також може бути причиною дефіциту без клінічних наслідків. Нарешті, все ще існує пошкодження цілісності слизової оболонки клубової кишки: будь-яка запальна, інфекційна, пухлинна або ятрогенна патологія (резекція, променева терапія) цієї частини тонкої кишки може сприяти дефіциту віт. B12.
Гіповітаміноз В12 внаслідок недисоціації вітаміну В12 з білками-носіями
Існують також рідкісні вроджені захворювання, що відповідають за мутацію клітинних рецепторів або транспортерів сироватки.
Три етіології гіповітамінозу В12 заслуговують на детальніше обговорення, оскільки вони є загальними, і дві з них пов’язані з часто виписуваними препаратами, які оборотні без заміни вітамінів:
• метформін: у китайському дослідженні 3 зафіксовано збільшення ризику дефіциту залежно від дози (в середньому: 2 г/день) та тривалості лікування (в середньому: чотири роки). Однією етіологічною гіпотезою є те, що залежний від кальцію ендоцитоз комплексу vit B12-FI клубової кишкою ускладнюється позитивним зарядом, що виділяється метформіном на мембрану просвітньої клітини. Згідно з американським дослідженням, 4-разове заміщення карбонату Са ++ (1,2 г/день) підвищує рівень HoloTC + II. Тому мова може йти про забезпечення достатнього споживання кальцію під час тривалого лікування метформіном для запобігання дефіциту віт. B12.
• Інгібітори протонної помпи (ІПП): 5 шляхом індукованої ахлорідрії, дисоціація життєдіяльності комплексу. Дієтичний B12-білок знижений. З одного боку, цей комплекс не поглинається, а з іншого боку, без захисту ІФ, живе ним. В12 катаболізується бактеріями, розмноженню яких сприяє ахлоргідрія. 6 Пацієнтів з ІПП слід вважати сприйнятливими до розвитку дефіциту віт. B12.
• Хронічна інфекція H. pylori також відповідальна за дефіцит кобаламіну. 7 Лікування ерадикації достатньо для корекції показника життєздатності. Сироватка В12 та макроцитарна анемія.
Через терапевтичні наслідки (модальність або тривалість замісної терапії) етіологічний пошук дефіциту віт. B12 є важливим кроком в управлінні.
Багатогранний дефіцит
Хронічна відсутність життєвих сил. B12 експресується дуже різними способами (таблиця 2) та протягом різного періоду часу залежно від етіології дефіциту. Він легше відображається на швидко реплікаційних клітинах (кровотворних, травних та шкірних), оскільки кобаламін бере участь у формуванні ДНК. Походження ураження мієліном поки не ясно, незважаючи на кілька патофізіологічних гіпотез. Крім того, тепер доступні нові, більш чутливі методи діагностики, які ще більше розширюють клінічний спектр цієї недостатності.
Основні клінічні прояви дефіциту вітаміну В12
Таким чином, гіповітаміноз В12 має різні форми. Страсбурзька команда 8 описує групу пацієнтів, у яких діагноз недостатності життя. Встановлено В12: наявність макроцитарної анемії спостерігається менш ніж у 50% випадків, гіперсегментація нейтрофілів у 30-55% випадків, а гематологічних відхилень у 21-28% випадків немає. 9
Крім того, в ньому є дефіцит населення. B12 може страждати від інших патологій, що маскують гематологічні ознаки: візьмемо, наприклад, відсутність макроцитозу у випадках гіповітамінозу B12, пов'язаного з мікроцитарною залізодефіцитною анемією.
Діагностична складність: сироваткове дозування віт. B12
Дозування сироватки віт. B12, результати якого не завжди можна відтворити, 10 відображає рівень віт. У сироватці крові. B12 закріплений на трьох своїх носіях, з яких активна лише частина. Тим не менше, це залишається наріжним каменем діагностичного процесу. Підвищення рівня АММ та HC у сироватці крові, здається, є кращим транслятором дефіциту віт. В12, оскільки він відображає клітинний дефіцит. Зверніть увагу, що MA є більш специфічним, ніж HC, який може бути високим з інших причин (особливо дефіциту фолатів).
Іншим діагностичним підходом, більш прагматичним, є постановка діагнозу гіповітамінозу В12 шляхом спостереження за регресом клінічних та лабораторних ознак під час обстежуваного лікування, незалежно від показників сироватки крові. Тепер, коли ми маємо ефективне пероральне лікування, цей підхід було застосовано в декількох рекомендаціях щодо лікування. З іншого боку, це не без небезпек, враховуючи повільний регрес певних симптомів, особливо неврологічних. 11
Кожен метод має свої недоліки 12, і були запропоновані різні діагностичні протоколи. 2,11,13 Однак найновіші дослідження застосовують такі критерії для діагностики дефіциту віт. B12: 2
сироватка віт. B12 0,4 мкмоль на літр або HC> 13 мкмоль на літр), за відсутності ниркової недостатності або дефіциту суглобів фолієвої кислоти або вітаміну B6.
З дозування сироваткового кобаламіну виникають три ситуації: 10
якщо рівень менше 200 пг/мл, діагноз гіповітамінозу В12 дуже ймовірний (специфічність 95%).
Якщо рівень перевищує 300 пг/мл, діагноз гіповітамінозу В12 вкрай маловірогідний (5% помилкових негативів).
Якщо рівень знаходиться між цими двома значеннями, можливий діагноз гіповітамінозу В12. Дозування АММ та HC дозволяє виключити дефіцит віт. B12 у випадку нормальності (Дозвіл на продаж 14. Це спостереження є результатом незнання менш ефективного, але ненаситного альтернативного шляху всмоктування, який є пасивною дифузією. Численні дослідження демонструють ефективність перорального прийому:
в рандомізованому дослідженні, проведеному у 38 пацієнтів з дефіцитом віт. В12 (всі етіології разом), дві схеми лікування порівнювали протягом чотирьох місяців: одна пероральна зі швидкістю 2 мг на добу (загальна доза 240 мг), а інша внутрішньом’язово (загальна доза: 9 мг). Після чотирьох місяців лікування дозування кобаламіну та МА у сироватці крові підтримувало порівнянну ефективність між цими двома процедурами. 15
Друге проспективне, рандомізоване, контрольоване дослідження, проведене в Туреччині, протягом трьох місяців спостерігало 60 пацієнтів, які страждають на макроцитарну анемію через відсутність сироваткової віт. B12 (усі етіології разом узяті). Порівняне пероральне та внутрішньом’язове лікування відповідало дозі. Після місячного лікування автори виявили в обох досліджуваних групах значну та подібну корекцію рівня кобаламіну в сироватці крові, рівня гемоглобіну, ССЗ та тромбоцитемії. Неврологічні розлади регресували у порівнянному відсотку пацієнтів. 16
У двох проспективних дослідженнях, проведених з групами близько десяти пацієнтів, Е. Андрес повідомляє, що пероральні дози кобаламіну дозволяють значно покращити рівень кобаламіну в сироватці крові та гематологічні параметри (гемоглобін та ССЗ), як у пацієнтів із синдромом дисоціація кобаламіну з білками-носіями 17 або анемією Бірмера. 18
С. Ойсен був зацікавлений у визначенні пероральної дози кобаламіну, необхідної для зниження рівня МА у плазмі крові на 80-90%. На основі даних, зібраних 120 пацієнтами, зроблено висновок, що повинна бути призначена мінімальна доза 650 мкг на день, що в 200 разів перевищує рекомендовану добову дозу для нормальної дієти. 19
Хоча ці дослідження демонструють доцільність перорального лікування гіповітамінозу В12, слід зазначити деякі обмеження. Це дуже маленькі серії з коротким періодом спостереження, і лікування проводили відповідною лікарською формою, а саме таблетками по 1 мг. У Швейцарії у нас немає такої пероральної лікарської форми, і для прийому всередину потрібно приймати велику кількість таблеток. Таким чином, розумно надавати перевагу режиму парентерального лікування, принаймні спочатку, у разі гострої неврологічної клінічної картини. Якщо є сумніви щодо відповідності лікарських засобів, також слід віддати перевагу парентеральній терапії.
Практичні наслідки
Залишається питання подальшого спостереження пацієнта після припинення лікування. Тільки одне дослідження окреслює відповідь на цю практичну проблему. Вона відзначила швидке зниження рівня сироваткового кобаламіну з третього місяця та затримку семи місяців для виявлення значного збільшення МА, що відображає рецидив дефіциту клітин у віт. B12. 23
На закінчення, діагноз гіповітамінозу В12 може бути очевидним за наявності типової клінічної та лабораторної картини, але це складніше, коли ці елементи відсутні, що є найбільш частим випадком. З огляду на можливу етіологію та їх терапевтичні методи, лікар повинен намагатися зрозуміти причину дефіциту. Тепер, крім важкої неврологічної картини, він може вибрати пероральну заміну за умови, що він має відповідну лікарську форму (таблетки по 1 мг) і впевнений у терапевтичній відповідності свого пацієнта.