Досьє Лікування гіперхолестеринемії у дітей - Інститут Danone
Професор Жан-Філіп ЖІРАРДЕТ
Дитяча гастроентерологія та харчування
AP/HP, лікарня Армана Труссо - Париж
Деякі дитячі гіперхолестеринемії пов’язані з високим ризиком передчасних серцево-судинних подій у зрілому віці та зменшенням тривалості життя. В останні роки вдосконалення знань про атеросклероз, розробка неінвазивних методик вивчення артеріальної функції та виконання клінічних випробувань, що свідчать про ефективність та хорошу переносимість статинів, допомогли визначити показання для медикаментозного лікування важких форм гіперхолестеринемії в діти.
ДИТЯЧА ГІПЕРХОЛЕСТЕРОЛЕМІЯ ТА АТЕРОСКЛЕРОЗ
Атеросклеротичні ураження у вигляді ліпідних прожилок та фіброзних бляшок спостерігаються в аорті та коронарних артеріях при розтині з віку двох років. Дослідження Bogalusa показало, що поширеність та поширеність цих уражень зростала з віком, що вони з дитинства корелювали з класичними серцево-судинними факторами ризику: розміром тіла, кров'яним тиском і особливо загальним холестерином та холестерином ЛПНЩ (LDL-C). Поєднання кількох із цих факторів також має синергетичний ефект.
Ураження атероми розвиваються безшумно протягом усього дитинства, у складному процесі, що включає характеристики артеріальної стінки, а також метаболічні та запальні фактори. Вони не виявляють клінічних проявів до зрілого віку.
КОЛИ ПРЕДПИСАТИ ЛІКУВАННЯ НАРКОТИКІВ ?
У дорослих кілька проспективних контрольованих досліджень показали ефективність лікування гіперхолестеринемії для первинної профілактики ішемічної хвороби серця. Цей тип дослідження неможливий у педіатрії через тривалість спостереження та необхідну кількість учасників. Тому переваги тривалого лікування наркотиками у порівнянні з потенційними ризиками у дітей є предметом дискусій протягом тривалого часу.
У 1992 році Національна освітня програма з холестерину (NCEP) дала рекомендації щодо лікування високого рівня холестерину у дітей. Вони обмежують показання до медикаментозного лікування після кількох місяців дієтичного лікування дітям віком від 10 років, для яких гіпер-ЛПНЩ-холестеринемія є найвищою і які мають найбільшу ймовірність сімейної гіперхолестеринемії.
Серед дитячої гіперхолестеринемії не всі несуть однаковий серцево-судинний ризик. Аутосомно-домінантні спадкові моногенні форми пов'язані з раннім атеросклерозом та набагато вищим ризиком передчасних серцево-судинних ускладнень, ніж спорадичні або полігенні форми.
Найбільш поширеною з цих моногенних гіперхолестеринемій є сімейна гіперхолестеринемія, спричинена мутаціями гена рецептора ЛПНЩ (LDLR), і характеризується постійним та ізольованим підвищенням рівня ЛПНЩ у плазмі з перших місяців життя.
У гомозиготному стані це виняткова хвороба (1 на 1 мільйон), яка породжує важкі атероматозні прояви у віці до 10 років. На відміну від цього, у гетерозиготному стані сімейна гіперхолестеринемія є поширеним захворюванням (1 на 500). Клінічно тихий у дитинстві, він є джерелом значного ризику серцево-судинних катастроф у молодих людей. Ймовірність ішемічної хвороби серця до 50 років у чоловіків становить 50%, а у жінок - 20%, а ризик серцево-судинної смерті до 40 років помножується на 48 у чоловіків та на 125 у жінок. Загалом до 9% передчасних захворювань на ішемічну хворобу артерій у дорослих трапляються у гетерозиготних осіб.
Інші форми моногенної гіперхолестеринемії також пов'язані з високим серцево-судинним ризиком, про що свідчить висока поширеність передчасних серцево-судинних подій у родичів 1 і 2 ступеня. Це випадок із сімейним дефіцитом аполіпопротеїну В100 через основну мутацію гена Апо В. Його поширеність серед загальної французької популяції становить близько 1/1200. Це також стосується інших спадкових гіперхолестеринемій, а не ЛПНЩ та не Апо А, які можуть становити до 30% домінуючих форм у французькому населенні.
Скринінг на гіперхолестеринемію у дітей повинен бути спрямований на найсерйозніші форми, тобто на спадкові форми, легко ідентифікувані за сімейною історією.
Тому рекомендується вимірювати рівень холестерину у дітей старше чотирьох років, коли є сімейний анамнез:
- передчасні серцево-судинні події (до 55 років у чоловіків та 60 років у жінок), такі як ішемічна хвороба серця, артеріїт або інсульт,
- та/або гіперхолестеринемія більше 240 мг/дл у одного з батьків.
Тому вони рекомендують колестирамін як препарат першої лінії. Ці рекомендації, хоча й базуються виключно на рівні ЛПНЩ, мають гідність враховувати ризик розвитку атеросклерозу з дитинства, його тісний зв’язок із плазмовою концентрацією ЛПНЩ та його ще можливу зворотність у цьому віці.
Однак ці рекомендації потребують оновлення з урахуванням розвитку знань за останні п’ятнадцять років. Таким чином, важливість ролі гіпертригліпцеридемії та падіння рівня ЛПВЩ у детермінізмі атеросклерозу та судинного ризику стала очевидною з моменту сучасної епідемії ожиріння та ситуацій з гіперінсулінізмом, які вона супроводжує.
Виявлено інші фактори ризику: підвищений ліпопротеїн (а) та СРБ у плазмі крові та навіть гомоцистеїн. Також було показано, що різні дитячі патології (діабет, ВІЛ-інфекція, нефротичний синдром, трансплантація органів) є ситуаціями високого ризику для дисліпідемії та серцево-судинних катастроф. Кілька контрольованих досліджень оцінили ефективність та переносимість статинів у дітей та дали змогу запропонувати нові терапевтичні стратегії, засновані на нових методах неінвазивної оцінки артеріальної функції.
У цьому контексті нещодавнє оновлення Американської асоціації серця (AHA) пропонує адаптувати рекомендації 1992 року, щоб краще врахувати всі визнані в даний час фактори ризику. Якщо дієтичне лікування залишається важливим для першого наміру, AHA рекомендує дітям з дисліпідемією з «високим ризиком» (тобто моногенною гіперхолестеринемією) починати медикаментозне лікування до віку десяти років, починаючи з віку з восьми і, можливо, раніше, коли є один або кілька додаткових факторів ризику.
ЯКЕ ЛІКУВАННЯ ПРЕДПИСАТИ ?
Статини
Статини зменшують синтез холестерину в печінці та побічно підвищують активність рецепторів ЛПНЩ. Окрім цього основного ефекту, статини мають інші так звані "плейотропні" ефекти, опосередковані зменшенням проміжних сполук на шляху синтезу холестерину. Вони пояснюють свою більшу ефективність у дорослих, ніж та, яку можна було б очікувати від єдиного зниження рівня ЛПНЩ у плазмі крові.
Продемонстрована ефективність статинів у зниженні серцево-судинної захворюваності та смертності у дорослих з гіперхолестеринемією свідчить про те, що їх раннє застосування у дітей може призвести до ще більшого зниження серцево-судинного ризику. Упродовж останніх років кілька контрольованих та рандомізованих клінічних випробувань намагалися оцінити ефективність та безпеку статинів у дітей із сімейною гіперхолестеринемією. Недавній мета-аналіз цих досліджень показав середнє зниження рівня ХС ЛПНЩ на статинах на 30% порівняно з плацебо. Крім того, два з цих досліджень продемонстрували поліпшення функції артеріального ендотелію із застосуванням симвастатину та покращення товщини інтима-середовища сонної артерії за допомогою правастатину.
Інший мета-аналіз підтверджує добру клінічну та біологічну переносимість статинів у дітей. Іноді спостерігаються міалгія або судоми, але вони, як правило, тимчасові і вимагають переривання лікування лише у тому випадку, якщо вони важкі та/або супроводжуються підвищенням КФК, що перевищує п’ятикратну норму.
Також може спостерігатися збільшення рівня трансаміназ, яке в більшості випадків є тимчасовим і виправдовує припинення лікування лише в тому випадку, якщо воно триває при значеннях, що перевищують норму, що перевищує три рази.
Проведені дослідження не показали жодного впливу на ріст або перебіг статевого дозрівання. Однак жодне з цих досліджень не проводилось довше двох років, тому все ще існує невизначеність щодо довгострокової безпеки.
Тому, коли є показання до медикаментозного лікування, нинішні рекомендації рекомендують статини першого ряду. Вони рекомендують дозувати правастатин у дозі 20 мг на добу до 14 років та 40 мг на добу після цього; для аторвастатину - 10 мг на добу. Цю дозу можна збільшити до 20 мг на день через чотири тижні залежно від прогресу холестеринемії та толерантності.
Колестирамін
На додаток до своєї неприємної смакової якості, яка часто призводить до ненавмисного припинення лікування, колестирамін може спричинити збільшення рівня тригліцеридів у плазмі. Це також спричиняє мальабсорбцію вітаміну D та інших жиророзчинних вітамінів, що потребують добавок вітамінів. Тому його слід зарезервувати сьогодні для рідкісних протипоказань статинів, тим більше, що жодної користі з точки зору первинної або вторинної профілактики не було продемонстровано у дорослих за допомогою цього препарату.
Спочатку дієтичне лікування рекомендується всім дітям із підтвердженою гіперхолестеринемією. Це ні в якому разі не повинно породжувати обмежувальну дієту, але головним чином полягає у виправленні найбільш частих дієтичних помилок:
- Обмежуючи споживання насичених жирних кислот та холестерину на користь поліненасичених та мононенасичених жирних кислот, які мають знижуючий холестерин ефект.
- Заохочуючи споживання продуктів, багатих клітковиною (фрукти та овочі), під час кожного прийому їжі, незалежно від їх форми: сирі, варені, компоти, салати ...
- Підтримуючи нормальне споживання калорій за віком.
Дієтичне лікування слід продовжувати щонайменше шість місяців, перш ніж оцінювати його ефект та розглядати можливе медикаментозне лікування.
Особливе місце повинно бути відведено для фітостеринів. Вживання маргаринів, збагачених рослинними стеринами, дозволяє знизити вміст LDL-C в плазмі на 7-8%. Тому вони можуть посилити ефекти дієтичного лікування або бути корисним доповненням до медикаментозного лікування. Однак бажано не помножувати споживання продуктів, збагачених фітостеринами (йогурти, маргарини), оскільки максимально допустимий поріг добового споживання не визначений точно, особливо у дітей.
Інші препарати, що знижують рівень холестерину
Фібрати не вивчались у контрольованій педіатрії. Те саме стосується нового класу інгібіторів всмоктування холестерину в кишечнику (езетміб), ефективність та хороша переносимість яких у дорослих потрібно підтвердити у дітей.
Антиоксидантні вітаміни можуть бути ефективним доповненням, обмежуючи судинне окислення ЛПНЩ.
Однак їх тривале застосування у дорослих є суперечливим.
ВИСНОВОК
Якщо дієтичні заходи залишаються важливими для лікування гіперхолестеринемії у дітей, останні дані дозволяють краще уточнити способи лікування наркотиками.
Сімейна гіперхолестеринемія залишається основним терапевтичним показанням, і статини стали, як і у дорослих, першою лінією лікування. Але нові свідчення з’явилися в таких патологічних ситуаціях, як діабет, нефротичний синдром або трансплантація органів. Крім того, виявлення факторів серцево-судинного ризику, які до цього часу не враховувались, таких як плазмові концентрації ліпопротеїну (а), ЛПВЩ або СРБ, повинно дати можливість ще більш суворо визначити показання до медикаментозного лікування та вказати оптимальний вік, з якого його слід розпочати.