Досьє про поживні речовини та гени - Інститут Danone

Поживні речовини здатні модулювати експресію специфічних генів. Цей спочатку адаптаційний процес міг бути джерелом певних патологій, але в майбутньому міг бути використаний і в терапевтичних цілях.

Живі істоти перебувають у постійній взаємодії зі своїм оточенням. Останні досягнення молекулярної біології показують, що їжа впливає на експресію ряду генів, змушуючи організм адаптуватися, що може змінюватися в залежності від людини.

Я - ВИРАЖЕННЯ ГЕНУ КОНТРОЛЮЄТЬСЯ

У клітині від 50 до 100 000 генів, що складають геном, експресуються не всі одночасно. Їх експресія залежить від типу клітини (клітини легенів не будуть експресувати ті самі гени, що й гепатоцити), стадії диференціації клітин та навколишнього середовища. Тому експресія гена повинна контролюватися. Регуляція транскрипції (див. Рамку) цього гена є важливою системою контролю.

Деякі приклади показують, що такі поживні речовини, як глюкоза, холестерин, жирні кислоти, можуть змінювати транскрипцію генів, що кодують білки (ферменти, гормони), що беруть участь в їх метаболізмі.

II - ХАРЧОВЕ СЕРЕДОВИЩЕ ЗМІНЮЄ ВИРАЖЕННЯ ГЕНІВ

Приклад глюкокінази та фосфоенолпіруваткарбоксикінази:
Печінка ссавця має властивість захоплювати і метаболізувати глюкозу, яка надходить у ворітну вену. Фермент, який бере участь у цьому процесі, глюкокіназа потрібна лише людині, яка регулярно засвоює вуглеводи. Але печінка також має властивість de novo синтезувати глюкозу (глюконеогенез), коли кишечник більше не доставляє її. Потім він вивільняє його в кровообіг для органів, яким це потрібно постійно, наприклад мозку. Тому фосфоенолпіруват-карбоксикіназа (PEPCK), фермент глюконеогенезу, необхідна при припиненні прийому глюкози. Малюнок 1 ілюструє зміну кількості глюкокінази та мРНК PEPCK у циклі швидкого вуглеводного прийому їжі у щурів. Через 24 години голодування в печінці є мРНК PEPCK, а глюкокінази неможливо виявити. Ген PEPCK транскрибується, але не ген для глюкокінази. Печінка перебуває в режимі «вироблення глюкози».

Протягом декількох хвилин після вживання вуглеводної їжі мРНК PEPCK швидко спадають і з’являються мРНК глюкокінази. Потім ген глюкокінази транскрибується, але гена PEPCK більше немає. Печінка перебуває в режимі «утилізації глюкози». Конкретні механізми також відповідають за розкладання мРНК PEPCK.

ВІД ГЕНУ ДО БІЛКА
ДНК складається з двох взаємодоповнюючих ланцюгів (або ланцюгів), що складаються з сукцесії в точному порядку з чотирьох хімічних утворень (нуклеїнові основи: аденін, гуанін, цитозин та тимін). Ген - це фрагмент ДНК, що містить всю інформацію, необхідну для синтезу білка, у вигляді лінійного ланцюга від декількох сотень до кількох тисяч нуклеїнових основ. Коли білок повинен бути синтезований, один із	ланцюги ДНК у гені копіюються ферментом, який називається полімераза, як одноланцюгова інформаційна РНК (мРНК) і комплементарна послідовності ДНК. Це явище транскрипції. МРНК переходить з ядра в цитоплазму клітини, де дуже складний механізм буде «зчитувати» послідовність мРНК і переводити її в білок. Це феномен перекладу. Поява його мРНК зазвичай називають експресією гена.

Цей приклад ілюструє реакцію нашої генетичної програми на харчове середовище. Існує багато інших регуляторних систем: не всі вони включають транскрипцію, але змінюють активність вже існуючого білка і мають перевагу швидкості (кілька секунд). Навіть якщо транскрипцію гена можна швидко модулювати, між "включенням" гена та синтезом відповідного білка в достатній кількості проходить кілька хвилин (або навіть годин). Тому регуляція генів може розглядатися в цьому випадку як більш тривала адаптаційна регуляція, яка готує організм до повторення харчових подій.

Вплив поживних речовин може бути прямим або опосередкованим:
У одноклітинних організмів (бактерії, дріжджі) вже давно відомий прямий вплив поживних речовин без гормонального реле на експресію генів. У багатоклітинних організмах вплив поживних речовин здавна пояснюється гормональними змінами, які вони викликають. Насправді, деякі гени контролюються гормонами. У наведеному вище прикладі ген PEPCK активується глюкагоном і інгібується інсуліном, тоді як ген глюкокінази активується інсуліном і інгібується глюкагоном. Під час всмоктування вуглеводів інсулін справді високий, а глюкагону низький, а під час голодування - зворотне.

Зовсім недавно було зрозуміло, що поживні речовини також можуть, як і у первісних організмів, контролювати експресію генів без гормонального реле.

III - ВСІ ПОЖИВНІ МОЖЕ КОНТРОЛЮВАТИ ВИРАЖЕННЯ ГЕНІВ

Усі типи поживних речовин, починаючи від вуглеводів і жирів, закінчуючи амінокислотами, вітамінами, мінералами, здатні модулювати експресію генів, як показали дослідження на тваринних моделях для певних видів поживних речовин.

Вуглеводи:
У бета-панкреатичних клітинах острівців Лангеранса глюкоза активує не тільки секрецію інсуліну, але і транскрипцію гена інсуліну. Глюкоза може спричинити перенесення з цитоплазми в ядро фактора транскрипції, необхідного для транскрипції цього гена.

У печінці під час значного поглинання глюкози частина її перетворюється на жирні кислоти на шляху ліпогенезу (це шлях метаболізму, який дозволяє, годуючи гусей кукурудзою, отримати фуа-гра!). In vitro концентрації глюкози порядку 2-3 г/л (еквівалентно концентрації портальної венозної крові) здатні активувати транскрипцію генів синтази жирних кислот та ацетил-КоА карбоксилази, двох ключових ферментів у цьому метаболічному шляху. . Як глюкоза діє на ці гени, поки не зрозуміло.

Холестерин:
Незамінний для належного функціонування клітин холестерин може мати ендогенне (синтез) або екзогенне походження після захоплення вмісту, що міститься в ліпопротеїнах типу "ліпопротеїдів низької щільності" (або ЛПНЩ), багатих холестерином. Коли в клітині достатня кількість холестерину, гени, що кодують ферменти синтезу холестерину, та мембранні рецептори ЛПНЩ не експресуються.

З іншого боку, якщо кількість клітинного холестерину стає недостатнім, експресія цих генів збільшується. Основні молекулярні механізми тепер добре зрозумілі.

MRNA генів PEPCK та глюкокінази в печінці гризунів під час швидкого живлення

Рівень клітинної кількості мРНК можна виміряти за допомогою методики, яка називається «Норт-блоттинг». ІРНК екстрагують, осідають на спеціальній мембрані та зближують (гібридизація) з зондом (послідовністю, доповнюваною до розглянутої мРНК, штучно синтезують та роблять радіоактивною). Мембрана контактує з фотоплівкою, яка буде більш-менш вражена радіоактивним зондом. Тоді інтенсивність плями пропорційна кількості мРНК.

Фігура 1

Жирні кислоти:
Вони можуть активувати експресію генів, що кодують деякі їх транспортери в кишечнику та жировій тканині, або для білків, що беруть участь в їх метаболізмі. Механізм їх дії включає зв'язування цих жирних кислот з ядерним фактором транскрипції, який називається PPAR ("Рецептор, активований проліфератором пероксисом"). PPAR також бере участь у диференціації преадипоцитів на адипоцити. Тому не виключено, що жирні кислоти можуть сприяти модуляції кількості адипоцитів.

Деякі жирні кислоти, поліненасичені жирні кислоти, навпаки, здатні пригнічувати експресію генів, що беруть участь у ліпогенезі, коли вони входять у раціон гризунів у дуже малих кількостях. В даний час механізм, що бере участь, невідомий.

IV - ЧИ МОЖЕ ГЕНІЧНИЙ ЕФЕКТ ПОЖИВНИХ РЕАЛІЗАЦІЙ ВІДТВОРИТИ ПОСТІЙНІ НАСЛІДКИ, ЯКЩО ЦЕ НАСТУПАЄ В ПЕВНІ КЛЮЧОВІ ПЕРІОДИ ?

Епідеміологічні дослідження показують, що годування матерів під час вагітності або годування немовлят або маленьких дітей може змінити поширеність таких синдромів, як ожиріння, діабет, гіпертонія, серцево-судинні захворювання. Отже, фетальний та неонатальний періоди можуть представляти собою ключовий період, протягом якого генетичні ефекти поживних речовин назавжди змінять майбутнє людини. Отже, ми можемо зрозуміти, що дієта, занадто багата ліпідами в дитинстві, може призвести до масової диференціації преадипоцитів на адипоцити, що створює основу для майбутнього ожиріння.

ВИСНОВОК

Хоча ми ще далеко від повного з’ясування та перерахування всіх механізмів та генів, що беруть участь, ці приклади показують, що регулювання експресії певних генів поживними речовинами є реальністю. Загалом, це адаптивне явище. Однак геном людини може не допускати цих адаптацій, пов’язаних з дієтою, або навіть призвести до несприятливої реакції.

Тому цілком можливо вважати, що ці процеси, якщо вони змінені, сприяють певним харчовим патологіям (наприклад, ожирінню), що відкриває нові поля досліджень для генетичних досліджень.

Нарешті, вводячи в раціон певні поживні речовини (або похідні поживних речовин), ми можемо уявити, що зможемо використовувати ці генні норми в терапевтичних цілях. Чи буде харчування 21 століття молекулярним ?

Д-р Паскаль ФЕРРЕ
INSERM U. 465, Париж

Бібліографія

BROWN M.S., GOLDSTEIN J.L. - Шлях SREBP: регулювання метаболізму холестерину шляхом протеолізу мембранного фактора транскрипції. Клітинка. 1997, 89: 331-340.

GIRARD J., FERRE P., FOUFELLE F. - Механізми, за допомогою яких вуглеводи регулюють експресію генів гліколітичних та ліпогенних ферментів. Анну. Преподобний Nutr. 1997, 17: 325-352.

KAPLAN J.C., DELPECH M. - Молекулярна біологія та медицина. 2-е видання, Flammarion, Париж, 1993 р.

SCHOONJANS K., STAELS B., AUWERX J. - Роль рецептора, що активується проліфератором пероксисоми (PPAR), у опосередкуванні впливу фібратів та жирних кислот на експресію генів. J. Lipid Res. 1996, 37: 907-925.