Дулоксетин - біологія

Як жарко занадто жарко для життя глибоко під дном океану?

2004 року

Антибіотики від бактерій

Міграція клітин: нещодавно виявлена ​​функція відомого білка

Молекулярний компас для вирівнювання клітин

Від чого листя старіє восени

Демократичність грифа-цесарки

Середовище Екембо: Люди також жили на відкритих ландшафтах

| Генетика | Сільське, лісове та тваринництво

Сорт пшениці був створений шляхом схрещування дикорослих трав

Як жарко занадто жарко для життя глибоко під дном океану?

Дулоксетин

491 мг кг -1 (щур, M р.о.) [2]

Дулоксетин є хіральним препаратом із групи селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (SNRI) і застосовується для лікування депресії, генералізованих тривожних розладів, діабетичної полінейропатії та нетримання сечі. На додаток до психологічних скарг, в дослідженнях також були полегшені супутні фізичні симптоми (наприклад, біль). Однак, згідно з недавнім мета-аналізом, знеболюючий ефект на больові симптоми у зв'язку з депресією дуже незначний. [3]

Дулоксетин продається компанією Eli Lilly.

Препарати та показання

Затверджено в ЄС з серпня 2004 року:

  • Аріклайм для лікування болю, пов’язаного з діабетичною нейропатією у дорослих
  • Йентрев для лікування жінок з помірним та важким фізичним навантаженням (нетриманням сечі)

Схвалено в ЄС з грудня 2004 року:

  • Цимбальта для лікування депресивних розладів, генералізованих тривожних розладів та болю, пов’язаного з діабетичною полінейропатією
  • Xeristar (Дублет, ті самі показання, що і Цимбальта)

Єдиною лікарською речовиною, що використовується, є гідрохлорид дулоксетину. [4] Європейські звіти про громадську оцінку (EPAR) для всіх продуктів: див. Веб-посилання.

Затвердження законодавства

Йентрев

11 серпня 2004 року Європейська Комісія надала Елі Ліллі Недерланд B.V. дозвіл на розміщення Yentreve на ринку Європейського Союзу. Всупереч очікуванням партнерів (Елі Ліллі та Берінгер Інгельхайм), продажі Yentreve були невтішними, після чого Boehringer Ingelheim попрощався із спільною співпрацею з Lilly у сфері нестримного нетримання. [5]

Однак у січні 2005 року заявку на затвердження США щодо Yentreve було відкликано, оскільки FDA мала серйозні загрози безпеці. В американських дослідженнях було значно більше спроб самогубств, FDA навіть говорила про подвійно більший ризик порівняно з нормальним населенням. [6] Ще до цього в дослідженнях дулоксетину повторювались самогубства, включаючи особливо трагічний випадок здорової людини-випробувача Трейсі Джонсон, яка повісилася шарфом у дослідницькій лабораторії Елі Ліллі. Джонсон нещодавно перейшов з дулоксетину на плацебо, тому причиною підозри був гострий синдром відміни. [7] І Елі Ліллі, і FDA в той час зазнали жорсткої критики за політику заспокоєння. [8-й]

Цимбальта/Xeristar

У грудні 2004 року Cymbalta та Xeristar також отримали схвалення на рівні ЄС, спочатку лише для лікування депресивних епізодів. Вже в 2005 році показання було розширено, включаючи лікування болю, пов'язаного з діабетичною полінейропатією у дорослих. У 2008 р. Було додано лікування генералізованого тривожного розладу, а в 2009 р. Остаточно розширено, включивши лікування основних депресивних розладів. Єдина спроба додати фіброміалгію до показань зазнала невдачі у 2008 році. Комітет EMA з лікарських засобів для використання людиною (CHMP) був стурбований тим, що ефективність Cymbalta/Xeristar у лікуванні фіброміалгії не була належним чином доведена. [9]

фармакологія

Дулоксетин хіральний і використовується як стереохімічно однорідний (= чистий) препарат у (С.) Використовується конфігурація. Активний інгредієнт - комбінований інгібітор зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну, який демонструє незначне інгібування зворотного захоплення дофаміну, але не має значної спорідненості до рецепторів та адренорецепторів гістаміну, дофаміну та ацетилхоліну. Больовий ефект дулоксетину, ймовірно, буде зумовлений посиленням низхідних гальмівних шляхів болю в центральній нервовій системі.

Фармакокінетика

Абсолютна пероральна біодоступність дулоксетину надзвичайно коливається і може становити від 32% до 80% залежно від пацієнта. Це пов’язано з сильним ефектом першого проходження, який спричинений великими різницями між людьми, серед іншого, завдяки статі, віку, статусу куріння (порівняно з некурящими концентрація в плазмі зменшилася майже на 50%), Споживання їжі та активність ферментів цитохрому P450 2D6. Захворювання печінки та нирок також впливають на фармакокінетику дулоксетину. Деградація відбувається одночасно за допомогою цитохрому P450, цитохрому P450 1A2 та CYP2D6. Інгібування одного з цих ферментів іншими ліками може призвести до небезпечних передозувань (див. Розділ «Взаємодії»). Два основні метаболіти, що утворюються, 4-гідрокси-дулоксетин та 5-гідрокси-6-метокси-дулоксетин, є неактивними. [10]

небажані ефекти

Спостережувані побічні ефекти включають:

  • Нудота, сухість у роті, біль у горлі та запор
  • Діарея, блювота, втрата або зниження апетиту
  • Головний біль, затуманення зору, сонливість і тремор
  • Порушення сну, тривожність і нервозність
  • підвищене потовиділення, нічне потовиділення та припливи
  • Заморозити
  • Втома, часте позіхання
  • Сексуальні розлади (наприклад, нездатність до оргазму або еректильна дисфункція)
  • Підвищений тиск і проблеми з серцем
  • затримка сечовипускання та затримка сечі
  • Повідомляється про пошкодження печінки - особливо за допомогою алкоголю.

Небажані ефекти виникають особливо в перші кілька днів після початку прийому, але можуть тривати кілька тижнів. У прямому порівнянні дулоксетин поступається венлафаксину: більша кількість пацієнтів припиняє терапію через побічні ефекти. Дулоксетин і венлафаксин за цим критерієм мали гірші результати, ніж СІЗЗС. [11] [12]

Симптоми відміни можуть виникнути, якщо дулоксетин раптово припинити. Ви можете відчувати запаморочення, гіпергідроз, нудоту, блювоту, діарею, порушення сну, головні болі, розлади чутливості, дратівливість і занепокоєння. Тому рекомендується закінчувати лікування поступово. [13]

Взаємодія

Слід бути обережними при застосуванні дулоксетину з іншими антидепресантами. Одночасне застосування дулоксетину та незворотних інгібіторів моноаміноксидази (інгібітори МАО-В), таких як селегілін та транільципромін, протипоказане. Комбінація з інгібіторами CYP1A2, такими як флувоксамін, ципрофлоксацин або еноксацин, також протипоказана, оскільки це призводить до підвищення рівня дулоксетину у плазмі крові. [13] Поєднання дулоксетину з оборотними МАО, такими як моклобемід, не рекомендується. Дулоксетин не слід приймати зі звіробоєм. [14]

Застосування під час вагітності

Потенційний ризик для людини невідомий. Хоча відсутні дані про застосування дулоксетину, слід зазначити, що симптоми абстиненції виникали у новонароджених, коли мати незадовго до закінчення терміну вживала інші серотонінергічні препарати. Дулоксетин не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є абсолютно необхідним. Однак прийом дулоксетину не є причиною аборту. Жінки, які завагітніли або планують завагітніти під час лікування, повинні повідомити свого лікаря. [13] В експериментах на тваринах дулоксетин завдав шкоди нащадкам вагітних тварин, яким він вводився (див. Також: Доклінічний). Незрозуміло, чи можна це передати людям.

Доклінічна

Затримка росту дитинчат спостерігається у нащадків вагітних мишей, які отримували дулоксетин. У нащадків вагітних кроликів одне дослідження виявило збільшення частоти серцево-судинних та скелетних вад розвитку, але не інше дослідження. Коли дулоксетин вводили вагітним щурам, у щенят виникали проблеми з поведінкою. [15]

Відмінності у співвідношенні витрат і вигод

Деякі препарати, що застосовуються для лікування депресії, мають значно вищі ціни, ніж інші, щодо їх переваг. Це результати першої оцінки витрат та вигод Інститутом якості та ефективності охорони здоров’я (IQWiG) щодо активних інгредієнтів венлафаксину, дулоксетину, бупропіону та міртазапіну. [16]

Торгові назви

Ariclaim (EU), Cymbalta (EU, CH) [17] Yentreve (EU), Xeristar (EU)