Ендокринологія та обмін речовин поточна ситуація та питання, на які потрібно вирішити; придумати
Ів Ле Бук,
Професор університету та директор команди Університету Інсерм-Сорбонна «Система IGF: Рост плоду та після пологів» Дослідницький центр Св. Антуана в Парижі за участю професорів Ксав'є Бертаньї, Крістіана Бойтара, Філіпа Бушара, Еріка Брукерта та П'єра Жуанне.
Вступ
Оскільки ендокринологія за своєю суттю стосується кількох органів і що гормони та обмін речовин мають повсюдну дію на весь організм, їх аномалії породжують надзвичайно численні та різноманітні гормональні та метаболічні патології.
Деякі патології є відносно частими (ожиріння, діабет, затримки росту, але також патології щитовидної залози та репродуктивної системи) і, отже, є проблемою громадського здоров'я.
Інші рідкісні (пухлини гіпофіза, надниркових залоз, ендокринної системи) також є дуже важкими з точки зору діагностичної, терапевтичної та фінансової підтримки.
Слід також включати рідкісні/сиротинські захворювання (багато з яких пов'язані з метаболізмом та ендокринологією), які, хоча кожна з них вражає лише невелику кількість пацієнтів, надзвичайно багато.
Таким чином, усі пацієнти, які постраждали від усіх цих патологій, представляють велику популяцію, для якої необхідно буде вдосконалити розуміння патофізіологічних механізмів, діагнозів, методів лікування та прогнозування їх ефективності.
Нарешті, потрібно було б все більше рухатись до персоналізованої медицини.
У майбутньому дослідження повинно базуватися на розробці нових методів діагностичної візуалізації, але також на надійній автоматизації гормональних аналізів, на розробці високопродуктивних методів ("омік"), на популяризації біоінформатичного аналізу, що застосовується, зокрема, до генетичних та епігенетичний аналіз, потім мікрочипи, присвячені певній ендокринній або метаболічній патології, або навіть розробці діагнозу на біопсії рідини.
Гіпофіз/щитовидна залоза/паращитовидна залоза/наднирники/підшлункова залоза (крім діабету)
"Нуклеїнова" медицина та візуалізація були двома основними факторами недавнього прогресу у розумінні та лікуванні ендокринних патологій, особливо в області гіпофіза, щитовидної залози, паращитовидних залоз, надниркових залоз та ендокринної підшлункової залози (за винятком діабету) тут).
-
Багато - більшість - ендокринних дисфункцій знайшли своє молекулярне пояснення.
A - Ендокринні пухлини та синдроми гіперсекреції
Пухлини гіпофіза
Окрім класичних сімейних форм MEN типу 1 та мутацій гена AIP, три останні відкриття:
> Ген XLAG, відповідальний за рідкісні сімейні форми акромегало-гігантизму.
> Гени USP та Cables, мутації яких задіяні у понад третині випадків хвороби Кушинга для першого та рідкісних випадків для другого.
> Участь гіпофіза у нових чоловіків типу 4.
Пухлини щитовидної залози
> Молекулярне розсічення диференційованих пухлин, таких як анапластичний рак, також значною мірою завершено, демонструючи роль BRAF та шляху MAPkinase, а також p53.
> Конкретний випадок CMT (медулярного раку щитовидної залози), сімейний та епізодичний, підтверджує участь Ret та шляху MAP-кінази.
Паратиреоїдні пухлини
Сімейні форми помножились (MEN 1, MEN 2, Familiale hypocalciurique з геном сенсорного кальцію, HRPT2)
Пухлини надниркових залоз
> Сімейна генетика зараз описує близько п’ятнадцяти генів, відповідальних за сімейні форми феохромоцитом/парагангліом (MEN2, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, vHL, NF1, Carney-Stratakis, FH, MAX, TMEM127,…); за участю двох основних сигнальних шляхів (MAP-кінази та HIF).
> Аденоми Conn, майже завжди епізодичні, є переважно вторинними щодо набутих мутацій різних генів, що все ще беруть участь у шляху кальцію (KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1, ATP2B3, CTNNB1)
> Синдром Кушинга, будь то рідкісні сімейні форми (AIMAH для незалежної від АКТГ макронодулярної гіперплазії надниркових залоз) або часті придбані аденоми кортизолу підкреслюють фундаментальну роль циклічного шляху AMP, виявляючи ряд відповідальних генів (MC2R, GSalpha, PRKAR1A, PKACAlpha, ARMC5 )
> Що стосується кори надниркових залоз (рак кори надниркових залоз), його "генетичний ладшафт" (молекулярний ландшафт) повністю розкритий, і, зокрема, його "гени-драйвери".
Ендокринні пухлини підшлункової залози
Молекулярна сигнатура цих пухлин починає вивчатися і, схоже, показує роль мутацій у гені менін у спорадичних пошкодженнях.
Цей прогрес вже корисний для:
> Ідентифікація сімейних форм та скринінг суб’єктів ризику, особливо на феохромоцитоми/парагангліоми, чоловіки, гіперпаратиреоз, деякі пухлини гіпофіза ...
> Краще розмежування та прогностична класифікація пухлин (кора надниркових залоз)
> PGD і особливо передімплантаційна діагностика трансмісивних пухлинних захворювань.
> Розробка цілеспрямованої терапії, у все ще обмежених випадках, хорошим прикладом є ЦМТ.
В інших випадках розрив залишається великим між відкриттям та клінічним застосуванням
> Особливо розчаровує злоякісні пухлини, перед якими терапевт майже повністю безпорадний, коли часто ідеально розшифровує "генетичний ландшафт" пухлини (злоякісна феохромоцитома/парагангліома кортикосадреналоми).
> Для диференційованих пухлин щитовидної залози залишається продемонструвати, що нова класифікація забезпечить більше, ніж поточні критерії анапатів, і, можливо, може бути використана на цитологічних зразках.
І тоді все ще не відомо
> Молекулярна патофізіологія спорадичних аденом гіпофіза, паращитовидних залоз, ендокринних пухлин підшлункової залози в більшості випадків залишається невідомою.
> Ендокринні пухлини, як правило, не є частиною основних інституційних та багатопартнерських програм щодо геному та молекулярних ознак пухлин, які стосуються переважно більш частих та/або більш "вражаючих" патологій (рак легенів, молочної залози, товстої кишки. .)
Б - Непухлинні ендокринні патології, дефіцитні
Список генів, відповідальних за первинну недостатність надниркових залоз, продовжує зростати:
> Ферменти стероїдогенезу, вроджена гіпоплазія (DAX1, STAR), нечутливість до АКТГ (MC2R, MRAP), APECED (AIRE), стійкість до глюкокортикоїдів (мутації рецепторів глюкокортикоїдів), адренолейкодистрофія, потрійна А (Allgrove), мутації NNT
Нові гени для недостатності щитовидної залози
> Ферменти синтезу гормонів щитовидної залози, розвиток щитовидної залози (TTF1, бореалін), рецептори щитовидної залози H. (TR-бета), транспортери H. щитовидної залози (MCT8), рецептори TSH (TSH-R)
Нові гени гіпофізарної недостатності
> T-Pit, Pit-1, Prop-1, HESX-1, LHX-3, LHX-4, SOX-3GH-R
Нові гени недостатності паращитовидної залози
> APECED, ген PTH, ген GCMB, синдром Ді Джорджа, сенсор кальцію, псевдогіпопаратиреоз
Які перспективи для генної терапії ?
У багатьох ситуаціях "легкість" заміщення гормону знаходить свої межі:
> У ферментативних блоках вродженої гіперплазії надниркових залоз, де приборкання гіперсекреції андрогенів не може бути
> В адренолейкодистрофії, де накопичення певних жирних кислот також призводить до пошкодження мозку.
> Зараз проводяться спроби аденолейкодистрофії, які намагаються забезпечити "нормальний" ген шляхом трансфекції вірусних стовбурових клітин у людини.
> Чи можемо ми уявити, що методика CRISPR-CAS9 відкриває шлях до "restitutio ad integrum" патологічної ситуації, що виникає внаслідок моногенної ферментативної недостатності? Ми можемо мріяти про вирішення багатьох дефіцитів ... але ризики «нецільового націлювання» не повністю виключаються.
-
Образність
A - Сцинтиграфічні підходи, їх діагностична сила та перспективність лікування.
> PET-FDG, що розділяє доброякісні та злоякісні пухлини.
> DOPA-PET, DOTA-TOC, Octreoscan, для інвентаризації хромафінових або ендокринних пухлин усіх типів
> Домашня тварина - холін, при аденомах паращитовидної залози
> Нові ліганди, спрямовані на все більш конкретні мішені
Краще зрозуміти ендокринологію старіння
Яке значення можна надати варіаціям - зменшенню - певних ендокринних функцій з віком (гормон росту, SDHA, статеві гормони), і особливо, як оцінити на індивідуальному рівні співвідношення користь/ризик можливого прийому "заміни" ? Яка форма гормону, природна чи синтетична? Як довго ? Яке спостереження? Чи забезпечить генетична карта кожної особи алгоритм відповіді на неї? ?
Гіперсекреції підшлункової залози
Хоча аналоги соматостатину мають очевидні якості, більш бажані більш конкретні ліки кожного з підтипів Лангерганзіана (інсулін, глюкагон) та гастрин для синдрому Золлінгера-Еллісона.
Гіпертиреоз
Радіоактивний йод та сучасні синтетичні антитиреоїдні препарати чудово виконують свою роботу.
Прогрес, непрямий, але значний, міг би прийти з кардіології: розробка еквівалента Кордарону, нейодованого, була б дуже корисною для пощади великої кількості щитовидної залози ...
Гіперсекреції надниркових залоз
Чи запропонує молекулярне позбавлення гіперальдотеронізмів у довгостроковій перспективі варіанти ліків настільки ж ефективні, як антиаддостерони, без їх антиандрогенних побічних ефектів? ?
Чи зможемо ми діяти на шляху cAMP надниркових залоз, незмінно беручи участь у вегетативних гіперсекреціях кортизолу? Зокрема ?
Ендокринні гіперсекреції підшлункової залози
Вже згадувалося: вийдіть за межі аналогів соматстатину.
Замінні методи лікування
Ендокринні залози вже давно мають величезний привілей перед іншими органами: їх недостатність легко компенсується. Простіше замінити щитовидну залозу щоденною таблеткою Левотирокс, ніж замінити порушену функцію нирок ... Принаймні для багатьох прикладів, і ... поки !
> Заміна інсуліну залишається величезною проблемою (див. ...)
> Заміни гіпофіза сьогодні не є ідеальними:
>> GH тривалої дії ледь оцінюється, концептуально важко через великі дози, які слід вводити щодня. Викликає проблеми з побічними ефектами.
>> Гонадотропіни замінюються статевими гормонами, за винятком випадків, коли потрібно оживити екзокринну функцію, важкими внутрішньом’язовими методами лікування. Є більш сприятливі ситуації, коли можна використовувати насоси GnRH.
>> Тиреотропну функцію корисно замінює L-тироксин.
>> Кортикотропна функція недосконало замінюється введенням глюкокортикоїдів, не здатних відтворити тонкі фізіологічні варіації ніфетера та реакцію на стрес.
> А потім, з часом, стає все важче пристосувати цю заміну до вимог пацієнтів, що стають все більш вимогливими. Ми далеко від часу, коли перші аддисонійці лікували, ледь уникнувши певної і болісної смерті, справжні чудеса науки, що зароджується, перетворені поверненням гормону, не мали б сміливості обговорювати ... якість їх нітетеральний ритм кортизолу під лікуванням! Сьогодні ендокринолог лікує пацієнтів набагато менше хворих ... і набагато вимогливіших !
Це, мабуть, важливе питання на найближчі кілька років: підвищення якості - точності - довічних гормональних заміщень, гіпотиреозу та недостатності надниркових залоз.
Аутоімунні ендокринопатії
Ендокринний дефіцит аутоімунних захворювань лікується більш-менш легко (див. Діабет) за допомогою замісної гормональної терапії (гіпотиреоз Хашимото, надниркова недостатність).
Деякі конкретні ситуації заслуговують на користь від лікування, пов’язаного з їх аутоімунним патофізіогенезом, з надією полегшити недостатню ефективність у поточному терапевтичному управлінні: Офтальмопатія на базі Оуса, численні випадки APECED.
ЧОЛОВІКИ
Чи дозволять більш поглиблені знання про пухлинні механізми розробити "лікування", яке знищить усі ці пухлини, послаблюючи нинішній, тому спробує підхід невизначеного моніторингу, тривоги та багаторазових втручань ... пухлина за пухлиною ?
Кортикостероїдна терапія
Чи надзвичайна - і незамінна - протизапальна ефективність глюкокортикоїдів нарешті знайде свій святий Грааль із молекулою, яка позбавить його побічних ефектів? "Селективний агоніст глюкокортикоїдних рецепторів (SEGRA)" ?
Велика тривалість дії
Удосконалити пристрої для введення молекул, призначених ad vitamin - або протягом тривалого періоду - (гормони або препарати), щоб уникнути повторень прийому, покращити відповідність, біодоступність ... (GH у дітей та інші ...).
Хірургія
Удосконалити підхід до пухлин гіпофіза. Пахвова тиреоїдектомія ?
Лапароскопічний підхід до пухлин надниркових залоз, включаючи певні злоякісні пухлини? Альтернативи звичайній хірургії: алкоголізація, HIFU (ультразвук, зосереджений на високій інтенсивності) ...