Ендокринологія / Урологія

Метаболізм тирозину

Тирозин розщеплюється на ацетоацетат і фумарат за 5 етапів (рисунок 1). Алкаптонурія заснована на ферментному дефекті гомогенізату 1,2-діоксигенази, завдяки чому гомогентизат проміжного продукту (HGA) не розщеплюється далі до малеїлацетоацетату. Це, в свою чергу, призводить до багаторазового накопичення HGA, який, у свою чергу, окислюється до бензохінон-оцтової кислоти (BQA). Окислення HGA до BQA призводить до того, що сеча в повітрі темніє з дитинства (1). Протягом багатьох років активні форми кисню (АФК), створені в результаті окисного стресу, спричиняють полімеризацію BQA (макромолекули BQA), яка разом з амілоїдозними відкладеннями АА утворює охронотичний пігмент (2-8). Охронотичний пігмент осідає на кількох сполучних тканинах, таких як хрящ, очне яблуко, клапани серця, сухожилля, зв’язки та м’язи у зрілому віці. Крім того, гормони стресу андреналін (адреналін) і норадреналін (норадреналін), а також нейромедіатор дофамін утворюються з тирозину (рис. 1).

Крім того

Ілюстрація 1:

Схематичне зображення катаболізму тирозину та синтезу дофаміну, норадреналіну та адреналіну. Хімічні структури були створені за допомогою ChemDraw Ultra 8.0.

HGA є хімічно дуже реактивним і окислюється до бензохінон-оцтової кислоти (BQA) у присутності кисню, у лужному середовищі або під дією мідного (II) ферменту гомогентизинової кислоти поліфенол-оксигенази (1-3). Це призводить до потемніння сечі. Таким чином, зміна кольору підгузників у немовлят АКУ часто є першим симптомом, що призводить до виявлення алкаптонурії. Підозра на АКУ може бути підтверджена шляхом виявлення HGA в сечі за допомогою газової хроматографії-мас-спектрометрії або LC-MS/MS. Оскільки постраждалі пацієнти в іншому випадку безсимптомні у зрілому віці, багато хто помічають свою хворобу лише тоді, коли з’являються симптоми болю та пігменту або вони визначаються чорним хрящем під час операції (1; 3-6).

Лабораторна діагностика та ендокринологічні дані (1; 3; 4; 7-10):

Загальне: Клінічні дані алкаптонурії включають темне забарвлення сечі у повітрі від присутності HGA та BQA, пігментацію сполучної тканини, також відому як охроноз, та артроз хребта та великих суглобів. Слід зазначити, що кількість виділеного ГГА та тяжкість захворювання можуть коливатися в широких межах, навіть у сім’ї з однаковими мутаціями. Тому передбачається, що спосіб життя, харчування та схильність до інших захворювань мають важливий вплив на перебіг захворювання (1,3; 10).

Тим не менше, AKU 1,3,4 ні спричиняє затримку розвитку, ні когнітивні порушення, ні зменшує тривалість життя постраждалих (1; 3; 11)!

Диференціальна діагностика патологічних речовин, які можуть спричинити потемніння в сечі (10):

Аналіз сечі: Як згадувалося вище, АКУ можна ідентифікувати в грудному віці за зміною кольору сечі. Швидким тестом для якісного підтвердження є додавання лужних розчинів, таких як NaOH, хлорид заліза + NaOH або AgNO3 + NaOH, які прискорюють знебарвлення сечі до декількох секунд. Однак HGA також можна кількісно визначити за допомогою ВЕРХ, GC-MS/MS, LC-MS/MS (рис. 2). Для диференціальної діагностики щодо темного забарвлення сечі, гострої переривчастої порфірії (OMIM 176000), еритропоетичної порфірії (OMIM 263700), дефекту дегідратази d-аміноелаєвулінової кислоти (OMIM 125270), порфірії cutana tarda, тип I (176090), копропорфірії (OMIM. 126090). -Виділювачі барвників буряків (Beeturia, OMIM 109600) можна виділити (3). Крім того, сечу слід досліджувати на наявність ознак сечокам’яної хвороби, оскільки сечокам’яна хвороба часто утворюється у пацієнтів з АКУ. Крім того, пацієнти AKU все частіше виділяють зшитий телопептид колагену I типу (1,3,4).

Вплив гомогентизинової кислоти (HGA) на клінічну лабораторну діагностику: