Ендометріоз, терапевтичні варіанти

Ендометріоз є одним із найпоширеніших доброякісних проліферативних гінекологічних станів у жінок дітородного віку. Біологія цієї хвороби не з’ясована до кінця і, незважаючи на високу поширеність (5–10%), до кінця не вивчена. Немає прямої залежності між стадією захворювання (ступенем ступеня ураження) та симптомами. Точний діагноз ендометріозу ставлять за допомогою дослідницької лапароскопії та біопсії підозрілих уражень.

Терапевтичні варіанти включають гормональну терапію (пероральні естропрогестативні комбінації, гестагени, інгібітори ароматази, агоністи гонадотропін-рилізинг-гормону - GnRH, даназол) або хірургічну терапію. Довгострокові терапевтичні стратегії повинні бути адаптовані до потреб кожної жінки. Фармакологічна терапія виконує роль інгібування росту імплантатів ендометрія, тоді як хірургічна терапія виконує роль їх видалення.

Ендометріоз, прогресуючий гінекологічний стан

Ендометріоз - це прогресуючий гінекологічний стан, пов’язаний з тазовими болями різної інтенсивності та безпліддям. Це зазвичай зустрічається у жіночого населення дітородного віку, із поширеністю 5-10%. Поява цього стану передбачає генетичну схильність (сімейний анамнез збільшує ризик захворювання в 3-10 разів). Жінки з аномаліями репродуктивного тракту і наслідком перешкоджання менструації, нуліпарність, субфертильність, проходження тривалого часу після народження є факторами, пов'язаними з підвищеним ризиком розвитку ендометріозу. Багато народження, тривалі або нерегулярні періоди зменшують ризик розвитку цього стану.

Етіологія ендометріозу

Етіологія ендометріозу складна, і на сьогоднішній день єдиної думки щодо цього немає. Нездатність імунної системи руйнувати ектопічну тканину, аномальна диференціація ендометрію, поряд із посиленим синтезом естрогену та простагландинів та поява явища резистентності до прогестерону, здається, є механізмами, що лежать в основі виникнення ендометріозу. Ріст клітин ендометрію та тривале виживання та пов'язане із цим запалення відповідають за безпліддя та біль, симптоми, які є об'єктом терапії ендометріозу.

Больова терапія

Біль, пов'язаний з ендометріозом, може мати різні форми: дисменорея, диспареунія, дизурія, дискінезія, біль у спині або дискомфорт у животі, хронічний тазовий біль (нециклічний тазовий та черевний біль, що триває щонайменше 6 місяців). До атипових симптомів, що свідчать про посилення тяжкості, належать циклічний біль у стопі, радикуліт, циклічна ректальна кровотеча або гематурія (інвазія сечового міхура або прямої кишки) та циклічна задишка, пов’язана з катаменним (менструальним) пневмотораксом [3,4].

Однак часто ендометріоз може протікати безсимптомно. Точний діагноз цього стану можна встановити лише за допомогою дослідницької лапароскопії. Тазові болі, крім первинної дисменореї, слід вважати ендометріозом, доки не буде доведено протилежне [3,4].

Пероральні естропрогестативні комбінації (COEPA)

Вони використовувались як терапія першої лінії для лікування тазових болів, пов’язаних з ендометріозом. Циклічне пероральне введення COEP у низьких дозах значно зменшує дисменорею, але не полегшує неменструальний тазовий біль. Існують докази, що підтверджують думку про те, що безперервне введення без 7-денної перерви може бути більш ефективним для зменшення болю. Однією з причин, чому ці терапевтичні засоби не завжди ефективні в боротьбі з болем, є статус рецепторів естрогену та прогестерону в ектопічних ділянках тканини ендометрія.

Естроген пригнічує овуляцію

Ізоформи PRA та PRB прогестеронових рецепторів можуть зменшуватися або відсутні при ураженнях ендометрія, що призводить до відсутності дії прогестагену, тоді як естроген інгібує овуляцію. Здається, що при тривалому застосуванні естрогенний компонент сприяє розширенню уражень ендометрія [5]. Крім того, їх застосування асоціюється з підвищеним ризиком серцево-судинних подій, венозних тромбозів, ішемічних інсультів, раку молочної залози, очних ускладнень [6].

Пероральна терапія гестагеном

Враховуючи згадані вище побічні реакції при застосуванні комбінацій естроген-гестаген, було зроблено спробу використання гестагенів виключно для лікування болю при ендометріозі (Таблиця 1).

Діюча речовина	Спосіб введення
Норетиндрон ацетат	5-20 мг/добу вводять без перерви (США)
дієногест	2 мг/день без перерви
дидрогестерон	10 мг х 2-3 на день з 5 по 25 день менструального або безперервного циклу
лінестренол	5 мг/добу, 6 місяців

Таблиця 1. Гестагени, що застосовуються в терапії ендометріозу

Ці терапевтичні засоби полегшують дисменорею, диспареунію та хронічний тазовий біль із ефективністю, подібною до агоністів GnRH. Побічні ефекти включають порушення ліпідного та вуглеводного обміну, порушення згортання крові, депресію, перепади настрою, збільшення маси тіла та маткові кровотечі, реакції, які можуть призвести до зниження дотримання тривалого лікування [7,8].

Терапія медроксипрогестерону ацетатом

Застосовуваний у всьому світі як контрацептив, він продемонстрував подібну ефективність до лейпроліду ацетату для полегшення болю, пов'язаного з ендометріозом. Застосовуючи підшкірно, він виявляється ефективним у ¾ серед пацієнтів та має оптимальне співвідношення користь/вартість. Однак подовження періоду рецидиву овуляції можливе, тому не рекомендується застосовувати його жінкам, які хочуть вагітності найближчим часом. Крім того, розривна кровотеча може бути тривалою і рясною. Тому ідеальним показанням для прогестерону є залишковий ендометріоз після гістеректомії, у цьому випадку кровотеча та зачаття не є проблемою. Як побічна реакція поширеним є зменшення маси кісткової тканини [9].

Внутрішньоматкові системи вивільнення гестагену

Левоноргестрел, потужний 19-нортестостерон похідний прогестин, має сильний антиестрогенний ефект на ендометрій. Внутрішньоматкові системи (SIU) вивільняють 20 мг/добу левоноргестрелу (LNG) місцево в малому тазу, що призводить до атрофії ендометрію та аменореї у приблизно 60% пацієнтів без інгібування овуляції. Більше половини пацієнтів із хронічним тазовим болем та легким та помірним ендометріозом повідомили про значне зменшення/зникнення болю через 6 місяців лікування.

До переваг SIU можна віднести той факт, що він пропонує безперервну терапію протягом 5 років без необхідності заміни. Будь-яка побічна реакція, що спостерігається за системою, може бути вирішена шляхом вилучення SIU. Рівень прогестерону високий у малому тазу, не збільшуючи плазмової концентрації левоноргестрелу, що зменшує ризик системних побічних ефектів. Ризики включають перфорацію шийки матки, швидкість вигнання приблизно 5% та ризик інфікування таза 1,5%.

Овуляція не гальмується, тому це може збільшити ризик розвитку ендометріозу яєчників. Довгострокові ефекти LNG-SIU на мінеральну щільність кісток невідомі. LNG-SIU може бути ефективною терапією ректовагінального ендометріозу, зменшення дисменореї, неменструального болю в тазу, диспареунії, дискінезії. УЗД показало незначне зменшення фібронодулярних ректовагінальних бляшок [9,10].

даназол

Це було обране лікування 20 років тому. Це андроген з низькою потужністю, який може пригнічувати секрецію гонадотропіну та індукувати аменорею. Хоча в більшості випадків він ефективний, він пов’язаний із появою андрогенних побічних ефектів, таких як збільшення ваги, вугрі, гірсутизм, атрофія молочних залоз і, рідко, вірилізація [11]. Як результат, багато пацієнтів не переносять тривалого лікування. Крім того, даназол негативно впливає на ліпемію, і невелике дослідження виявило підвищений ризик раку яєчників у пацієнтів з ендометріозом, які отримували даназол [11]. Через ці ефекти рекомендуються низькі дози або інтравагінальне введення даназолу.

Агоністи GnRH

Жінкам, які не реагують на COEP, прогестагени або у випадку рецидиву симптомів після початкового поліпшення, рекомендується використовувати агоністи GnRH (бусерелін, гозерелін, леупролід ацетат, наферелін, трипторелін памоат, трипторелін декапептил, гормапептон) як альтернативну терапію. Застосування агоніста GnRH як монотерапії викликає такі побічні ефекти, як припливи, безсоння, втрата лібідо, зниження мінеральної щільності кісток, іноді незворотні. Тому рекомендується схема, що містить 1 мг 17бета-естрадіолу або його еквівалента. У двох останніх дослідженнях було показано, що комбінація комбінації естропрогестинів (естроген у найнижчій дозі) підтримує МЩКТ та відсутність гіпоестрогенних симптомів, а також зменшує біль протягом 5-10 років. COEP викликав аменорею у більшості пацієнтів [13,14].

Інгібітори ароматази

При ураженнях ендометрію фермент ароматази надмірно експресується, завдяки чому клітини стають здатними синтезувати власний естроген, навіть за відсутності стимуляції гонадотропіном [15]. У двох пілотних дослідженнях оцінювали ефективність 6-місячного поєднання інгібітора ароматази (анастрозолу) з високими дозами норетинедрону або перорального контрацептиву. Останні були додані для запобігання стимуляції яєчників та утворення кісти через посилену секрецію гонадотропіну. Обидва дослідження показали значне зменшення болю в тазу у жінок з ендометріозом, які не реагували на лікування першої лінії. Мінеральна щільність кісток була стабільною протягом 6 місяців досліджень [16,17].

Лікування болю, пов’язаного з ендометріозом, може вимагати принаймні одного курсу терапії для покращення цього симптому. Наприклад, терапія агоністами GnRH, розпочата в лютеїновій фазі або під час менструації, не запобіжить дисменореї, навпаки, може навіть підкреслити її в першій фазі. У цьому випадку для підвищення комфорту пацієнта рекомендується знеболювання за допомогою нестероїдних протизапальних препаратів або навіть опіоїдів. При ендометріозі варіанти лікування слід вводити щонайменше 3 місяці з оцінкою ефективності наприкінці цього періоду.

Управління безпліддям при ендометріозі

Поширеність ендометріозу у безплідних жінок коливається в межах 25-50% порівняно з 5% у фертильних жінок. Механізми безпліддя, пов’язаного з ендометріозом, не з’ясовані до кінця [18]. Зміна анатомії малого тазу внаслідок спайок, механічна закупорка маткових труб або запобігання виходу яєць з яєчника можуть бути поясненням у запущених випадках захворювання, але не в легких випадках. Проспективне дослідження показало рівень народжуваності у жінок без ендометріозу 0,12 порівняно з 0,036 у жінок з ранньою стадією ендометріозу. Ураження ендометрію відіграють незначну роль у зниженні фертильності [18]. Доведено, що допоміжна репродукція ефективно сприяє збільшенню фертильності у пацієнтів з ендометріозом - внутрішньоутробне запліднення, пов’язане з контрольованою стимуляцією яєчників та заплідненням in vitro (ЕКО) (після 3 невдалих циклів внутрішньоутробного запліднення).

Пригнічення гормону

Пригнічення гормону може бути використано як попереднє лікування у безплідних пацієнтів з ендометріозом, які перенесли ЕКО. Ряд клінічних випробувань вказує на те, що для жінок із запущеним ендометріозом, які хочуть використовувати ЕКО, тривала попередня терапія агоністами GnRH між 3-6 місяцями збільшує рівень успішності процедури запліднення та покращує рівень живонароджених.

При важких формах ендометріозу допоміжна репродукція [19] часто неефективна. У цих випадках позитивний вплив на фертильність надає хірургічна терапія (хоча показники успіху залишаються низькими, 1,5-2%). Хірургічна терапія призводить до того, що тривалий біль зникає приблизно у 50% пацієнтів з ендометріозом.

Хірургічна терапія ендометріозу [9] рекомендується для наступних категорій пацієнтів:

Пацієнти з тазовим болем, які -

Вони не реагують, не відмовляються або мають протипоказання до медикаментозної терапії;
Представляє гострі допоміжні події;
Розширена стадія з важким інвазивним ендометріозом кишечника, сечового міхура тощо.

Пацієнти з підтвердженим або підозрюваним діагнозом ендометріозу яєчників.

висновки

Постійно введені естропрогестативні контрацептиви є препаратами першої лінії в терапії ендометріозу. Рекомендується використовувати естропрогестини з найнижчою дозою естрогену для досягнення супресії ураження та зниження ризику тромботичних подій. Гестагени слід застосовувати пацієнтам, які не реагують на естропрогестини або не проявляють непереносимості до них, а також пацієнтам з диспареунією та/або глибокими ураженнями. Вони суттєво не підвищують ризик тромбоутворення і можуть застосовуватися, коли естрогенний компонент протипоказаний. Як естропрогестативні комбінації, так і гестагени знижують частоту післяопераційних рецидивів ендометріозу, а також ризик розвитку раку яєчників, пов’язаного з ендометріозом.

Агоністи GnRH, які поєднуються з гормональною терапією або внутрішньоматковою системою з левоноргестрелом, є терапевтичною альтернативою і можуть застосовуватися тривалий час (понад 6 місяців). Вони зменшують усі типи болю, пов’язані з ендометріозом, і мають перевагу в тому, що вони добре переносяться пацієнтами. Зниження народжуваності залишається основною проблемою ендометріозу. При легких/помірних формах захворювання для досягнення вагітності можуть бути успішно використані методи допоміжного розмноження, тоді як при важких формах захворювання необхідна хірургічна терапія.