Фенілкетонурія Форум ПТА з довічною дієтою
Діти з фенілкетонурією повинні дотримуватися суворої дієти. Тоді вони зазвичай нормально розвиваються./Фото: Getty Images/Westend61
Зазвичай фермент фенілаланінгідроксилаза перетворює амінокислоту фенілаланін у тирозин. При фенілкетонурії (ФКУ) цей процес порушується; або тому, що кофермент тетрагідробіоптерин (BH4) недоступний у достатній кількості (2 відсотки, атипова ФКУ), або сама фенілаланінгідроксилаза неактивна, або активна лише обмежено (98 відсотків, класична ФКУ).
Причиною захворювання є мутація гена, який кодує фенілаланінгідроксилазу. Відомо понад 400 різних мутацій, які успадковуються як аутосомно-рецесивна ознака. Захворювання виникає лише у людей, які отримали патологічний ген від обох батьків. Потім, з одного боку, відбувається накопичення фенілаланіну та його метаболічних метаболітів в організмі, з іншого - дефіцит тирозину та сполук, що утворюються з нього.
Оскільки фенілаланін є природним компонентом усіх харчових білків, ФКУ проявляється з того моменту, коли постраждала людина вперше контактує з білковмісною їжею: як новонароджені з грудним молоком або дитячим молоком промислового виробництва. Потім фенілаланін витісняє інші амінокислоти в змаганні за транспортну здатність переходити гематоенцефалічний бар’єр. Таким чином, синтез білка в мозку порушується: мозок недостатньо збільшується в розмірах, а ріст черепа залишається позаду (мікроцефалія).
Починаючи з четвертого місяця життя, пошкодження настільки прогресували, що з’являються затримки розвитку з такими неврологічними відхиленнями, як неспокій, перезбудливість та судоми. Пізніше діти навряд чи колись перевищують IQ 20. У підлітків та дорослих надмірно високий рівень фенілаланіну призводить до порушення загального самопочуття з порушенням концентрації уваги та забудькуватості. Типовий також неприємний запах шкіри та сечі, що нагадує мишачий послід. Причиною є метаболіти фенілоцтова кислота (фенілацетат), фенілпіровиноградна кислота (фенілпіруват) та фенілактова кислота (фенілактат), до яких фенілаланін розщеплюється як альтернатива.
У той же час у ФКУ виникають численні вторинні захворювання, які спричинені нестачею тирозину. Амінокислота є попередником для багатьох інших речовин, включаючи нейромедіатори DOPA, дофамін та катехоламіни, гормони щитовидної залози L-трийодтиронін (T3) та L-тироксин (T4) та пігмент меланін. Всі вони відсутні в ПКУ або відсутні в достатній кількості. Без дофаміну відбувається те, що називають ювенільним паркінсоном. Дефіцит гормонів щитовидної залози пов'язаний з різними симптомами недостатньої активності щитовидної залози. Через відсутність меланіну у тих, хто страждає від необробленого ФКУ, часто дуже світла шкіра, світле волосся і блакитні очі .
Повна картина ПКУ стала рідкісною у Німеччині. У 1969/1970 рр. Був введений комплексний скринінг на ФКУ, який дозволяє проводити діагностику навіть у новонароджених. Для цього у дітей у віці від 48 до 72 годин беруть кров капілярної п’ятки або нативну венозну кров та досліджують за допомогою тандемної мас-спектрометрії. Згідно з останньою доповіддю Німецького товариства скринінгу новонароджених, таким чином діагностовано 71 ФКУ та 86 гіперфенілаланінемій у 2017 році. Поширеність обох захворювань становила приблизно 1: 5000.
Суворо обмежений
Пацієнти ФКУ повинні харчуватися з низьким вмістом білка. Тоді м’ясо, риба та молочні продукти іноді стають табу./Фото: Getty Images/Аамулія
Основою терапії є дієта протягом усього життя, яка суворо обмежує надходження фенілаланіну до рівня індивідуальної толерантності. Наскільки це залежить від залишкової активності фенілаланінгідроксилази. Тому необхідно ретельно контролювати рівень фенілаланіну в крові, особливо у перші кілька місяців життя, пізніше через більш тривалі проміжки часу. Це можна використовувати для підрахунку, скільки природного білка може споживати кожен страждаючий ФКУ. У немовлят це може відбуватися з грудним молоком. «Часткове годування груддю було визнано можливим варіантом. Грудне молоко від природи має низький вміст білка і містить значно менше фенілаланіну, ніж коров’яче молоко », - пояснює професор д-р. Клеменс Камрат у розмові з PTA-Forum. Він є керівником амбулаторії вроджених метаболічних захворювань Центру педіатрії та медицини підлітків при Університетській лікарні Гіссен. З кожним прийомом їжі діти спочатку отримують саме ту кількість грудного молока, яка відповідає їхній особистій толерантності до фенілаланіну. Крім того, існує вільна суміш замінників молока без фенілаланіну.
Навіть у дітей старшого віку, підлітків та дорослих повсякденне життя характеризується дослідженнями крові, таблицями поживних речовин та розрахунками. Залежно від тяжкості захворювання, це може означати необхідність суворо уникати всіх продуктів, що містять білок, протягом життя. Тоді на табу підпадають не тільки м’ясні та ковбасні вироби, молоко та молочні продукти, а й зернові продукти, такі як хліб чи макарони. Потім потреба в решті 19 амінокислот забезпечується за допомогою спеціальних продуктів харчування. "Це не завжди легко у повсякденному житті", - говорить Камрат. Але наполегливість окупається. Оскільки тоді постраждалі можуть досягти нормальної тривалості життя без будь-яких наслідків для здоров’я, нормального посвідчення про закінчення школи та нормальної професійної кваліфікації.
Медична підтримка
Окрім суворої дієти, існують також препарати, на які багато пацієнтів добре реагують. У 2008 році Європейська Комісія затвердила Kuvan ® для продажу на всій території Європейського Союзу. Його діюча речовина сапроптерин - це синтетична копія коферменту BH4. Це може підвищити активність фенілаланінгідроксилази або замінити відсутній кофактор у разі дефіциту BH4. Таким чином, фермент відновлює свою здатність перетворювати фенілаланін у тирозин, і рівень фенілаланіну в крові падає. Kuvan доступний у формі таблеток, які готують у вигляді перорального розчину (100 мг), або у вигляді порошку (100 мг або 500 мг), який слід розчинити у воді та випити. Kuvan схвалений для пацієнтів з ФКУ з народження.
З липня 2019 року Palynziq® також доступний для пацієнтів з ФКУ віком від 16 років. Діючою речовиною є бактеріальний фермент пегваліаза, який може розщеплювати фенілаланін. Він пегільований, це означає, що він залишається в організмі і працює довше. Перші пацієнти невдовзі будуть лікуватися нею в університетській лікарні Гіссен. "Навчальні курси для клінічного персоналу дуже трудомісткі", - пояснює Камрат .
На додаток до реакцій у місці ін’єкції та болю в суглобах, особливо можливими побічними ефектами є реакції гіперчутливості. Тому за кожним пацієнтом необхідно ретельно спостерігати щонайменше 60 хвилин після ін’єкції. Спочатку вони отримують ін’єкцію щотижня, пізніше щодня. "Якщо пацієнти реагують, приблизно через півроку можна очікувати значно зниженого рівня фенілаланіну в крові", - говорить Камрат. Тому Palynziq особливо корисний для пацієнтів, значення яких неможливо адекватно скорегувати за допомогою інших методів лікування.
Редагування зцілюючих генів
У моделі миші ФКУ вже вилікувано. Команда дослідників Швейцарського федерального технологічного інституту в Цюріху та Дитячої лікарні в Цюріху домоглася стикування комплексу Crispr/Cas9 (так званих «генних ножиць») з так званою цитидиндезаміназою на місці генної мутації. Там ножиці локально розкривають дві нитки ДНК і перетворюють дефектну пару основ C-G в пару основ T-A, виявлену у здорових людей. Біосинтез білка може відбуватися знову на виправлених ланцюгах ДНК і синтезувати фенілаланінгідроксилазу.
Особливістю цього методу є його ефективність: Хоча раніше швидкість корекції становила лише кілька відсотків, новий інструмент корекції виправив до 60 відсотків усіх дефектних генів печінки миші. Це призвело до того, що концентрація фенілаланіну впала в норму і тварини більше не виявляли ознак захворювання. Чи це також можливо для людей у майбутньому? Камрат насправді вважає, що це можливо для людей у найближчому майбутньому. "Проводяться перші дослідження генної терапії людини", - сказав він.