Фенілкетонурія
| E70.0 | Класична фенілкетонурія | |
| E70.1 | Інші гіперфенілаланінемії | |
| МКБ-10 онлайн (ВООЗ, версія 2006) | ||
Фенілкетонурія (ФКУ) - найпоширеніший вроджений метаболічний розлад. Він успадковується аутосомно-рецесивним чином із частотою приблизно 1: 6000–1: 7000 новонароджених. [1] Постраждалі пацієнти не можуть розщепити амінокислоту фенілаланін, внаслідок чого вона накопичується в організмі і утворює фенілпіруват, фенілацетат або фенілактат, що, якщо його не лікувати, призводить до важкого порушення психічного розвитку з епілепсією. Певні метаболіти, які Фенілкетони, що виділяються із сечею дали назву хворобі. Виявити захворювання у новонароджених можна простим серійним обстеженням. Дієта з низьким вмістом білка, розпочата вчасно, може запобігти появі цих симптомів і в ідеалі її слід проводити протягом усього життя.
Надалі рекомендовані знання спеціалістів
Яка чутливість моєї шкали?
Посібник із основних методів вимірювання в лабораторії
Щоденний візуальний огляд лабораторних ваг
Зміст
причина
Фенілкетонурія - це порушення обміну амінокислот. Це спричинено підвищеною концентрацією амінокислоти фенілаланін, оскільки вона не може розщеплюватися до тирозину через відсутність ферменту (фенілгідроксилази). Хоча це незамінна амінокислота, тобто H. організм повинен отримувати його через їжу, оскільки сам не може його виробляти, але постійний надлишок фенілаланіну призводить до серйозних збитків, описаних нижче, особливо в організмі, що росте. Невідомо, чому ця речовина шкідливо впливає на розвиток мозку. Обговорюється, чи підвищена кількість фенілаланіну відштовхне інші амінокислоти у змаганні за транспортну здатність перетнути гематоенцефалічний бар’єр. З одного боку, це може означати, що власне вироблення організмом білка (біосинтез білка) у мозку порушується. Синтез різних речовин-повідомників у нервовій системі (нейромедіаторів) також може бути порушений. [1]
біохімія
Класична фенілкетонурія
Приблизно в 98% всіх випадків відсутність або зниження активності ферменту фенілаланінгідроксилази (ПАУ, ЄС 1.14.16.1 [2]) призводить до накопичення фенілаланіну в організмі. Альтернативні продукти розпаду фенілоцтова кислота (фенілацетат), фенілпіровиноградна кислота (фенілпіруват, однойменний фенілкетон) та фенілактова кислота (фенілактат) все частіше виводяться, що в кінцевому підсумку дало хворобі назву фенилкетонурія. Через відсутність метаболічного шляху до тирозину спостерігається відносний дефіцит цієї насправді несуттєвої амінокислоти, яка, в свою чергу, повинна надходити через їжу. Тирозин необхідний для біосинтезу нейромедіатора дофаміну, гормонів щитовидної залози, а також для утворення пігменту меланіну, який викликає фарбування шкіри та волосся.
Атипова фенілкетонурія
Приблизно у 2% усіх випадків, однак, спостерігаються порушення метаболізму коферменту фенілаланінгідроксилази, тетрагідробіоптерина (ВН4), і один говорить про т.зв. нетиповий Фенілкетонурії. Оскільки тетрагідробіоптерин також відіграє центральну роль у власному виробництві організмом (біосинтез) нейромедіаторів серотоніну та дофаміну, атиповий ФКУ зазвичай має більш серйозний перебіг. Порушення обміну біоптеринів мають різні причини. З одного боку, відомі дефекти біосинтезу тетрагідробіоптеріна. З іншого боку, фермент дигідроптерідін редуктаза (DHPR, EC 1.5.1.34 [3]) може мати дефекти (Дефіцит дигідроптеридин редуктази). Цей фермент відповідає за відновлення дигідробіоптерину до тетрагідробіоптерина. В результаті знижена або відсутність регенерації призводить до дефіциту кофактора.
генетика
Класичний ФКУ заснований на зміні гена (мутації) на довгому плечі хромосоми 12 (12q22 - 12q24, GeneID 5053), який кодує фенілаланінгідроксилазу. Зараз відомо понад 400 різних мутацій цього гена, які успадковуються як аутосомно-рецесивний ознака. Ступінь обмеження активності цього ферменту залежить від типу мутації. Це, в свою чергу, означає, що кількість білка, який може засвоюватися, не перевищуючи рівень фенілаланіну вище бажаного діапазону толерантності до фенілаланіну, залежить від пацієнта. [1]
Симптоми
Оскільки в наш час фенілкетонурія зазвичай виявляється у новонароджених і лікується на ранніх термінах, симптоми більше не спостерігаються у постраждалих дітей. Аномалії, описані нижче, зустрічаються лише у дітей, які не лікуються.
Надлишок фенілаланіну призводить до порушення розвитку мозку з першого місяця життя з переважно серйозними порушеннями психічного розвитку, внаслідок чого перші неврологічні відхилення з'являються на четвертому місяці життя. Уповільнення росту мозку також призводить до зменшення росту черепа, відомого як мікроцефалія. Решта фізичного розвитку не повинна бути порушена. Описані розлади зазвичай призводять до інтелектуальних вад. Коефіцієнт інтелекту у нелікованих дітей рідко перевищує 20. Близько чверті пацієнтів розвивається симптоматична епілепсія. Зміни електричної активності мозку можна виявити на електроенцефалограмі (ЕЕГ) у 75–90% випадків. Крім того, можуть виникати розлади поведінки з гіперактивністю, агресивністю, деструктивністю, станами збудження, спалахами гніву та схильністю до каліцтва.
Екземоподібні зміни шкіри також зустрічаються частіше, ніж в середньому. Недолік меланіну призводить до помітно світлого кольору шкіри. Тому діти часто світло-русі і мають блакитні або червоні очі з тієї ж причини. Може виникати загальна підвищена збудливість і спастичність м’язів, що у зв’язку з пошкодженням мозку може призвести до атактичної моделі ходи. Тривалість життя, мабуть, не обмежена. [1] Типовим для захворювання в їжі, що містить фенілаланін, є характерний запах сечі мишачого калу, який викликається, зокрема, фенілоцтовою кислотою. До введення скринінгу для новонароджених часто ставили діагноз, виходячи з цього самого по собі нешкідливого симптому.
діагностика
Раніше діагноз ставили за згаданими симптомами та свідченнями про наявність альтернативних продуктів метаболізму в сечі. Сьогодні пошук наявності ПКУ є найкращим прикладом корисного скринінгу, тобто серійного обстеження для раннього виявлення захворювання. Застосовуваний тест Гатрі - це просте, нестресове, дешеве та швидке обстеження, яке призводить до чіткого та своєчасного діагностування серйозного захворювання з подальшою чіткою стратегією лікування. Дуже важливо, щоб всі новонароджені обстежилися в перші дні життя. Цей скринінг новонароджених застосовується в Австрії з 1966 р. І щороку призводить до 8–10 нових діагнозів та відповідного лікування. У Німеччині тест Гатрі тепер замінено тандемною мас-спектрометрією, яка дозволяє розширити скринінг новонароджених на інші порушення обміну амінокислот, а також на інші вроджені та лікувальні захворювання.
Якщо результат скринінгу є ненормальним, для підтвердження необхідно провести колонково-хроматографічне визначення концентрації фенілаланіну. Перед початком дієти необхідні стрес-тест на тетрагідробіоптерин, визначення біоптерину та неоптерину в сечі та визначення активності ферменту. Дигідроптерідін редуктаза (DHPR) в еритроцитах (еритроцитах), щоб виключити атипову ФКУ, оскільки для цього потрібна інша терапія.
Пренатальна діагностика у матерів з фенілкетонурією може бути використана для визначення наявності у майбутньої дитини метаболічного дефекту шляхом проведення амніоцентезу під час вагітності. Оскільки хвороба передається рецесивно, здоровий батько також може бути носієм цієї генної мутації. У цьому випадку, якщо мати хвора, у дитини буде 50% ризику розвитку фенотипової хвороби. У будь-якому випадку, дитина отримує характеристику від матері, від гетерозиготного батька з імовірністю 50%.
терапія
Нормальний розумовий розвиток можна забезпечити, якщо хворобу розпізнати і лікувати на ранніх термінах. Прийом фенілаланіну через їжу повинен бути строго контрольованим та обмеженим, щоб рівень фенілаланіну в крові як можна постійніше падав до допустимих меж. Тому низькокалорійні продукти, які підсолоджували аспартамом, завжди повинні бути марковані приміткою "містить джерело фенілаланіну".
Класична фенілкетонурія
Дієти найкраще дотримуватися протягом усього життя після завершення інтелектуального розвитку, оскільки в іншому випадку це може призвести до труднощів з концентрацією уваги, повільних реакцій, змін ЕЕГ та набряку мозку, які можна виявити за допомогою магнітно-резонансної томографії. Деякі пацієнти розвивають спастичність м'язів із порушеннями ходи та тремтінням (тремор) приблизно через десять років після закінчення дієти з низьким вмістом фенілаланіну. [1]
Атипова фенілкетонурія
Генна терапія
Генна терапія була розроблена в 2005 році, принаймні на моделі миші. Інтактний ген фенілаланінгідроксилази був інтегрований в бактеріофаги. Потім вони вбудовували генетичну інформацію в ДНК клітин печінки мишей. В результаті не тільки рівень фенілаланіну в крові знизився, але і колір шерсті також змінився з сірого на чорний. [4] Однак неможливо підрахувати, коли таке лікування також буде доступним для людей.
прогноз
При ранньому лікуванні прогноз класичної фенілкетонурії надзвичайно хороший. Зростання та розвиток ваги залишаються дещо відсталими у порівнянні зі здоровими дітьми порівняно з другим роком життя, однак пізніше відбувається наверставальний ріст і у дітей, як правило, розвивається надмірна вага. Розвиток інтелекту протікає майже нормально за ранньої та суворої дієти. По суті, це залежить від того, наскільки добре проводилось лікування протягом перших шести років життя. Розвиток статевого дозрівання та кісткового віку не відрізняється від розвитку здорових дітей. [1] У випадку нетипової ФКУ, перспективи безперешкодного розвитку не можуть бути оцінені настільки одноманітно. З одного боку, після початку лікування спостерігаються значні покращення навіть у важкохворих пацієнтів. З іншого боку, симптоми з боку нервової системи можуть виникати, навіть якщо терапію розпочати рано. Це частіше спостерігається у пацієнтів із синтетичним дефектом, ніж у пацієнтів із таким Дефіцит дигідроптеридин редуктази. [1]
Фенілкетонурія матері
Жінки з ФКУ, які бажають мати дітей, повинні дотримуватися особливо суворої дієти, щоб не загрожувати розвитку майбутньої дитини. Навіть метаболічно здорова дитина може бути значно пошкоджена підвищеною концентрацією фенілаланіну, оскільки амінокислота може легко мігрувати через плаценту. Результатом є ембріон-фетопатія з низькою вагою при народженні, зменшеною окружністю голови (мікроцефалія), вадами серця та іншими вродженими вадами розвитку. У подальшому розвитку помітні відсутність довжини та збільшення ваги (нездатність процвітати) та затримка психічного та рухового розвитку. [1] На відміну від цього, фенілкетонурія матері не є протипоказанням для здорових дітей, які годують грудьми.
історія
У 1934 р. Норвезький лікар Івар Асбьорн Феллінг першим продемонстрував посилене виведення фенілпіровиноградної кислоти із сечею за допомогою хлориду заліза (III) у пацієнтів з розумовими вадами ("тест Феллінга"). Вперше він назвав нову клінічну картину Imbezillitas phenylpyruvica. У 1947 р. Г. А. Джервіс виявив фактичний дефект перетворення фенілаланіну в тирозин. Наступною віхою в історії ФКУ стало запровадження дієти з низьким вмістом фенілаланіну для лікування захворювання німецьким педіатром Хорстом Бікелем в 1953 р. Через десять років американський мікробіолог Роберт Гатрі нарешті дозволив легко виявити підвищений рівень фенілаланіну за допомогою розробленого ним тесту на пригнічення бактерій. Концентрація в крові. Визначення можна було зробити за допомогою крапель крові, висушених на фільтрувальному папері, що робить метод також придатним для масового скринінгу. [1]