Фреманезумаб (Ajovy®)

Затверджені показання та механізм дії

Фреманезумаб (Ajovy®) схвалений для профілактики мігрені у дорослих з принаймні чотирма днями мігрені на місяць.

Фреманезумаб - це гуманізоване моноклональне антитіло IgG2Δa/κ, отримане з клітини-попередника миші, яке виробляється в клітинах яєчників китайського хом'ячка (СНО) за допомогою технології рекомбінантної ДНК. Він вибірково пов'язує пептид, пов'язаний з геном кальцитоніну (CGRP), і запобігає зв'язуванню обох ізоформ CGRP (α- та β-CGRP) з рецептором CGRP, який відіграє центральну роль у патофізіології мігрені. CGRP - це нейропептид, який регулює передачу ноцицептивного сигналу і діє як судинорозширювальний засіб. Рівень CGRP підвищується під час нападу мігрені і повертається до норми, оскільки головний біль стихає.

Фреманезумаб вводять підшкірно в живіт, стегно або за межі надпліччя або в область сідниць. Пацієнтам слід самостійно застосовувати фреманезумаб після відповідного навчання. Доступні два варіанти дозування: 225 мг один раз на місяць (щомісячне дозування) або 675 мг кожні три місяці (щоквартальне дозування). Якщо режим дозування змінюється, першу дозу нового режиму слід вводити на наступну заплановану дату введення попередньої схеми дозування.

Фреманезумаб слід зберігати в холодильнику при температурі 2–8 ° C. Ліки можна зберігати в холодильнику до 24 годин при температурі до 25 ° C.

Запуск

Фреманезумаб (Ajovy®) знаходиться на німецькому ринку з цим показником з 15 травня 2019 року.

рейтинг

Фреманезумаб - це те третій Моноклональні антитіла, спеціально спрямовані проти нейропептиду, пов'язаного з геном кальцитоніну, (CGRP), який викликає мігрень. Фреманезумаб зменшив середні дні мігрені на 3,4–3,7 на місяць (для епізодичної мігрені, ЕМ) або на 4,9–5,0 на місяць (для хронічної мігрені, КМ) у дослідженнях фази III. Плацебо зменшило кількість мігрені на 2,2 та 3,2 на місяць відповідно. Різниця між фреманезумабом та плацебо досягла статистичної значущості. При Фреманезумабі був зменшення щонайменше на 50 відсотків щомісячних днів мігрені у 37,6–40,8% пацієнтів із СМ (проти 18,1% при плацебо; NNT 4–5 на три місяці) та у 44,4–47,7% хворих на ЕМ (проти 27,9% для плацебо; NNT = 5–6 на три місяці). Фреманезумаб також зменшив кількість днів, коли медикаменти від гострої мігрені вимагали статистично значущо більш достовірно, ніж плацебо: для КМ в середньому на 3,7–4,2 дня проти 1,9 дня для плацебо, для ЕМ на 2,9 -3 дні проти 1,6 дня для плацебо. Такі побічні ефекти, як місцеві реакції в місці ін’єкції - біль, ущільнення, еритема - траплялися дуже часто.

Ефективність реєстраційних досліджень

Фреманезумаб досліджували у двох дванадцятитижневих багатоцентрових, подвійних сліпих, рандомізованих, плацебо-контрольованих дослідженнях фази III у пацієнтів з епізодичною мігренню (ЕМ) та хронічною мігренню (СМ).

Дослідження III фази у пацієнтів з ЕМ (дослідження 1) включало 875 пацієнтів (742 жінки, 133 чоловіки), у яких на фазі скринінгу було 6-14 днів головного болю на місяць і які мали або мали мігрень із аурою або без неї щонайменше у чотирьох з них приймали триптан або ерготамін. Пацієнти, які застосовували ботулінічний токсин за чотири місяці до скринінгу, застосовували опіоїди або барбітурати більше чотирьох днів у фазі скринінгу або не реагували на ≥ 2 препарати для профілактики мігрені. Пацієнтів рандомізували в одну з трьох груп лікування: 675 мг фреманезумабу кожні три місяці та одну ін'єкцію плацебо кожні чотири тижні між двома дозами фреманезумабу (n = 291); Фреманезумаб 225 мг один раз на місяць (n = 290) або щомісяця плацебо (n = 294). Середній вік становив 42 роки (діапазон: від 18 до 70 років). Середня частота мігрені на початковому рівні становила приблизно дев’ять мігренозних днів на місяць. Під час дослідження було дозволено використовувати ліки від гострого головного болю, і близько 21% пацієнтів продовжували приймати одночасно профілактичні ліки (наприклад, бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів, антидепресанти, протисудомні засоби).

Середню зміну кількості днів мігрені на місяць фіксували як основну кінцеву точку. Включені вторинні кінцеві точки коефіцієнт відповіді (частка пацієнтів, які досягли щонайменше 50-відсоткового зменшення кількості мігрені на місяць) та середня зміна кількості днів прийому ліків від гострого головного болю порівняно з початком дослідження. Крім того, погіршення повсякденної активності, пов’язане з мігренню, оцінювали за допомогою опитувальника „Мігрень з оцінкою інвалідності” (MIDAS).

У дослідженні обидві дози фреманезумабу зменшували кількість щомісячних мігренозних днів та кількість днів на місяць при застосуванні препаратів від гострого головного болю статистично значно більш суттєво, ніж плацебо. При застосуванні фреманезумабу статистично значно більше пацієнтів досягло принаймні на 50 відсотків зменшення кількості щомісячних днів мігрені, ніж при плацебо, але це було лише від 44,4 до 47,7% пацієнтів проти 27,9% пацієнтів, які отримували плацебо. Це відповідає кількості, необхідній для лікування (ННТ), 5–6 на три місяці. Різниця до плацебо також була статистично значущою щодо погіршення щоденної активності (табл. 1). Не було значущих відмінностей у ефективності між двома оціненими дозами.

фреманезумаб

У дослідженні HALO (дослідження 2) 1130 пацієнтів з КМ (991 жінка, 139 чоловіків) були рандомізовані в одну з трьох груп лікування: 675 мг фреманезумабу як початкової дози, потім 225 мг фреманезумабу раз на місяць (n = 379); 675 мг фреманезумабу кожні три місяці та одну ін’єкцію плацебо кожні чотири тижні між двома дозами фреманезумабу (n = 376) або щомісячними ін’єкціями плацебо (n = 375). Критерії включення включали мігрень протягом щонайменше дванадцяти місяців та ≥ 15 днів головного болю/місяць, і з них ≥ 8 днів мігрені/місяць протягом попередніх 28 днів. Максимум 30% пацієнтів з профілактичним лікуванням мігрені принаймні за два місяці до включення у дослідження мали право продовжувати. Пацієнтів, які застосовували ботулінічний токсин за чотири місяці до скринінгу, які застосовували опіоїди або барбітурати більше чотирьох днів у фазі скринінгу, або які не реагували на дві-чотири медикаментозні профілактики мігрені.

Середній показник пацієнтів становив 40 років у групі галканезумабу та 41 рік у групі плацебо. Середня частота мігрені на початковому рівні становила приблизно дев'ять мігренозних днів на місяць. Під час дослідження було дозволено використовувати ліки від гострого головного болю, і близько 21% пацієнтів продовжували приймати одночасно профілактичні ліки (наприклад, бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів, антидепресанти, протисудомні засоби). Середня частота мігрені на початку дослідження становила близько 16 мігренозних днів на місяць, а мігренеспецифічні ліки приймали в середньому 11 днів на місяць.

Первинною кінцевою точкою була середня зміна кількості днів головного болю на місяць як принаймні середньої тяжкості, так і при застосуванні мігрені специфічних гострих препаратів (триптанів або ерготаміну). Включені вторинні кінцеві точки коефіцієнт відповіді (частка пацієнтів, які досягли принаймні 50-відсоткового зменшення кількості мігренозних днів на місяць) та середня зміна днів мігренозних захворювань на місяць та кількість днів, що приймали ліки від гострого головного болю, порівняно з початком дослідження. Крім того, загальне порушення, спричинене головним болем, оцінювали за допомогою опитувальника з шести пунктів впливу на головний біль (HIT-6).

У цьому дослідженні також спостерігались суттєві відмінності між двома режимами дозування фреманезумабу порівняно з плацебо щодо відповідних кінцевих точок ефективності, таких як зменшення щомісячних днів гострого прийому ліків, частоти відповіді та порушення щоденної активності (табл. 2). Фреманезумаб зменшив кількість середньомісячних днів мігрені на 4,9–5 днів та днів головного болю принаймні середнього ступеня тяжкості на 4,3–4,6 дня. Різниця від плацебо була статистично значущою. Однак при застосуванні фреманезумабу лише 37,6% та 40,8% пацієнтів досягли зниження кількості щонайменше 50% кількості мігренозних днів на місяць порівняно з 18,1% пацієнтів, які отримували плацебо. Це відповідає NNT 4–5 на три місяці. Різниця до плацебо також була статистично значущою щодо загальних порушень, спричинених головним болем (HIT-6). Не було значущих відмінностей у ефективності між двома оціненими схемами дозування.

Пацієнти, які завершили реєстраційні дослідження фази III, були включені в подвійне сліпе довгострокове дослідження разом з ще 300 пацієнтами (приблизно половина з них із ХМ та ЕМ). Їх (n = 1889) рандомізували у співвідношенні 1: 1 до наступних двох груп лікування: пацієнти з ХМ отримували початкову дозу 675 мг фреманезумабу та одинадцять щомісячних доз 225 мг фреманезумабу або 675 мг щоквартально протягом дванадцяти місяців, тоді як пацієнти з ЕМ Фреманезумаб 225 мг на місяць або 675 мг на квартал. Оцінювали довготривалу безпеку та переносимість фреманезумабу. Загалом 79% пацієнтів закінчили дванадцятимісячний період лікування. За допомогою двох об'єднаних режимів дозування зменшення кількості щомісячних днів мігрені на 6,6 порівняно з вихідним рівнем у основному дослідженні 1 та дослідженні 2 повинно було бути досягнуто через 15 місяців. Зазначається, що 50-відсотковий рівень відповіді на кінець дослідження становив 61%. Крім того, протягом періоду лікування не повинно виникати сигналів безпеки 1 .

Вибрані побічні ефекти

Дуже часто місцеві реакції виникають у місці ін’єкції: біль, ущільнення, еритема; Свербіж у місці ін’єкції часто; Висипання на місці ін’єкції зрідка.

У основних дослідженнях було зареєстровано три випадки смерті, одна з яких була мозково-судинного походження, але сталася через 300 днів після останньої дози фреманезумабу. Серйозні серцево-судинні побічні явища мали місце однаково часто у менш ніж 1% пацієнтів загалом у плацебо-контрольованих дослідженнях фреманезумабу та плацебо фази III. Повідомлялося про гіпертонічну хворобу у одинадцяти пацієнтів, які отримували фреманезумаб, та чотирьох - плацебо, тахікардію у трьох пацієнтів, серцебиття та почастішання серцебиття у трьох пацієнтів, які отримували фреманезумаб, та двох пацієнтів, які отримували плацебо, а також гіпертонічний криз у двох пацієнтів, які отримували фреманезумаб, і жодного пацієнта, що отримував плацебо. У когорті безпеки 56% мали принаймні один серцево-судинний або цереброваскулярний фактор ризику, найпоширенішим з яких було ожиріння, використання гормональних контрацептивів, минулі серцево-судинні захворювання, високий кров'яний тиск та порушення обміну ліпідів.

Незалежно від системи органів, побічні явища виникали чисельно частіше у пацієнтів у віці від 65 до 70 років, ніж у молодих пацієнтів. Під час подвійного сліпого довготривалого дослідження у двох пацієнтів стався тромбоз глибоких вен, а у одного пацієнта - транзиторна ішемічна атака, гіпертонія та венозний тромбоз кінцівок.

Вибрані попередження/протипоказання/взаємодії

Пацієнти літнього віку (> 75 років) не були включені в дослідження; у віці від 65 до 70 років лише 61 з 2512 пацієнтів отримували фреманезумаб у всіх плацебо-контрольованих дослідженнях (фази II та III) та в довгостроковому дослідженні.

Включена участь у клінічних дослідженнях Виключає: пацієнтів із уже існуючим інфарктом міокарда, інсультом, тромбозом глибоких вен, тимчасовими ішемічними атаками та легеневою емболією, а також пацієнтам із серйозними серцево-судинними захворюваннями. Для цих груп пацієнтів відсутні дані щодо ефективності та безпеки.

Додаткова інформація

15 травня 2019 року IQWiG було доручено провести оцінку додаткової вигоди, щодо якої прийме рішення G-BA. Якщо AkdÄ висловить думку, вона буде опублікована на веб-сайті AkdÄ.

джерело

Європейський звіт про громадську оцінку (EPAR) Ajovy®, опублікований 17 квітня 2019 р. Ця інформація не претендує на вичерпність. Гарантія за правильність зазначених дозувань не може бути надана.

виноска

1 Дослідження не було опубліковано; воно все ще працювало на момент затвердження, тому дані з 31 травня 2017 року були враховані для затвердження. Інформація походить із інформації про товар на німецькій мові (дата публікації 17.04.2019).

Підказки

Ліки, позначені чорним трикутником (▼), підлягають додатковому контролю. Це дозволяє швидко виявити нові знання безпеки. Медичним працівникам рекомендується повідомляти про будь-які підозри на побічні ефекти.

"Нові ліки" - це інформація від лікарської комісії німецької медичної професії (AkdÄ) про нещодавно затверджені ліки або про нещодавно затверджені показання. Мета - надати лікарям своєчасну інформацію про ці препарати, спочатку за адресою Запуск а також після рання оцінка вигоди Федеральним об’єднаним комітетом (G-BA) (Розділ 35a (1) SGB V). «Нові ліки» на початку запуску містить інформацію на основі Європейського звіту про громадську оцінку (EPAR) від Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) та інших даних клінічних досліджень, доступних на момент запуску. Після завершення ранньої оцінки користі додаткові переваги нового препарату та його терапевтичне значення представлені на основі оцінки досьє IQWiG, заяви АкдД та рішення G-BA в рамках ранньої оцінки користі ("Оновлення - нові препарати").

заздалегідь в Інтернеті

Ця стаття була попередньо опублікована в Інтернеті 9 липня 2019 року.