Генетичні поліморфізми адипонутрину та стеатозу печінки Медикаменти

PartnerChip, Інститут геноміки-CEA, корпус G2, 2, вулиця Гастон Кремі, 91000 Еврі, Франція

Епідеміологія безалкогольної жирової хвороби печінки

Безалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП, безалкогольна жирова хвороба печінки) є найпоширенішими захворюваннями печінки в промислово розвинутих країнах. Вони відповідають дисбалансу вуглеводно-ліпідного обміну в організмі, що призводить до накопичення тригліцеридів у печінці [1]. Хоча часто безсимптомно, це накопичення може призвести до запальної реакції, яка називається неалкогольний стеатогепатит (NASH, безалкогольний стеатогепатит), що сприяє розвитку цирозу та раку печінки [2].

НАЖХП дуже часто асоціюються з метаболічним синдромом (ожирінням, діабетом та гіперліпідемією) [3]. Насправді в організмі саме жирова тканина відповідає за зберігання тригліцеридів з метою запобігання їх накопиченню в печінці та інших метаболічно активних органах [4]. Однак ємність сховища цього фізіологічного водойми сильно варіюється залежно від конкретної людини.

Етіологія жирової хвороби печінки досі невідома, проте її поширеність варіюється залежно від етнічного походження особин, що свідчить про існування генетичної схильності. Таким чином, у США найбільш страждають хворобою латиноамериканці (45% випадків НАЖХП), тоді як американці європейського походження та афроамериканці страждають рідше (33% та 24% відповідно) [5].

Генетичні варіанти рівнів адипонутрину та печінкових тригліцеридів

З метою виявлення генетичних факторів, пов’язаних із жировою хворобою печінки, американська команда провела дослідження генетичної асоціації, використовуючи когорту з 2000 американських пацієнтів (Дослідження серця в Далласі), до складу якого входять як іспаномовні, євроамериканські, так і афроамериканські особи [6]. Точна кількісна оцінка рівня печінкового жиру була проведена у всіх осіб за допомогою неінвазивної методики магнітно-резонансної спектроскопії (MRS). Колекція несинонімічних поліморфізмів (SNP), що охоплюють весь геном, була протестована з використанням технології генотипування мікрочипів високої щільності. Результати цього дослідження, опубліковані в Генетика природи [5], демонструють дуже сильний зв’язок між кількістю печінкових тригліцеридів та 2 генетичними варіантами, розташованими в гені PNPLA3, кодує адипонутрін, експресійний адипоцит білок [7].

Перший варіант (rs738409, C → G) викликає зміну амінокислоти в білку в положенні 148, де метіонін замінює ізолейцин (I148M). Ця взаємозв'язок між варіантом rs738409 та стеатозом зберігається навіть після поправки на фактори ризику стеатозу печінки, такі як ожиріння, резистентність до інсуліну або навіть рівень тригліцеридів у плазмі [6]. Крім того, оскільки латиноамериканці більш схильні до розвитку запальної реакції печінки та цирозу, зв’язок між варіантом rs738409 та рівнем циркулюючих трансаміназ (ASAT та ALAT) також був протестований та продемонстрований у цій групі [6]. Тому дуже чітко представляється, що цей поліморфізм є основним генетичним фактором, пов’язаним із неалкогольною жировою хворобою печінки та її запальним ускладненням, стеатогепатитом.

І навпаки, асоціація з низьким рівнем печінкових тригліцеридів спостерігалася також для іншого SNP (rs6006460, G → T), що змінює серин на ізолейцин у положенні 453 (S453I) послідовності адипонутрину. Ці 2 варіанти гена зумовлюють позитивний чи негативний вміст жиру, що вказує на те, що функціональна модуляція цього білка бере участь у регуляції рівня тригліцеридів у печінці [6].

Алельні частоти варіантів у різних популяціях

У кожній з 3 популяцій частота алелів 2 варіантів узгоджується з поширеністю печінкового стеатозу (Рисунки 1A та 1B). Варіант rs738409 частіше зустрічається у латиноамериканців, де вміст жиру в печінці вдвічі вищий у гомозигот для варіанта G/G, ніж у тих, що мають генотип C/C (Малюнок 1С) [6]. Варіант rs6006460 більш ніж у 10 разів частіше зустрічається у афроамериканців - групи, яка найменш постраждала від захворювання. (Малюнок 1А). Разом ці варіанти становлять 72% міжетнічних відмінностей, що спостерігаються в кількості тригліцеридів у печінці, що робить адипонутрин головним генетичним фактором, пов’язаним із жировою хворобою печінки [6].

Асоціація між різними поліморфізмами адипонутрину та стеатозом печінки у популяціях. Алельні частоти поліморфізмів rs738409 (AT) та rs6006460 (B) у кожній етнічній групі відповідно до поширеності жирової хвороби печінки. Середній вміст печінкових тригліцеридів (TG) у осіб відповідно до їх генотипу для варіанту rs738409 (VS). Поріг 5,5%, що відповідає межі нормальності, на графіку представлений червоними пунктирними лініями.

Функції адипонутрину

Виявлений у 2001 р. Ген адипонутріну кодує внутрішньоклітинний мембранний білок, дуже специфічний для жирової тканини [7, 8]. Експресія гена чітко регулюється харчовими умовами, перебуваючи під жорстким контролем інсуліну та глюкози, що надає йому статус "маркера" харчового статусу. Дійсно, його експресія, що не виявляється натщесерце, дуже сильно індукується у відповідь на споживання їжі [7]. Будь то у пацієнтів із ожирінням або на моделях мишей, його експресія дуже порушується в патофізіологічному контексті ожиріння та резистентності до інсуліну [7, 9]. Його спосіб регуляції в жировій тканині подібний до режиму ферментів, таких як ацетилкоА карбоксилаза (АСС), синтаза жирних кислот (FAS) або стеароїл-коА десатураза (SCD), задіяні в анаболічному шляху синтезу тригліцеридів.

Адипонутрин належить до сімейства ферментів, нещодавно виявлених у ссавців із загальним родовим функціональним доменом (пататин-подібний домен фосфоліпази), який надає їм активності типу ліпази/трансацилази (Малюнок 2) [10]. Навіть якщо адіпонутрін іноді вважали ліпазою через приналежність до цієї функціональної родини, сучасні знання, швидше, підтримують його трансацилазну активність, яка сприяє синтезу тригліцеридів шляхом перенесення жирних кислот [11].

Білкова структура адіпонутріну. Ген кодує білок з 481 амінокислоти, який має ферментативний домен з активністю ліпази/трансацилази (домен пататина, Pfam PF01734: http://pfam.sanger.ac.uk/family? Acc = PF01734). Він представляє характерну каталітичну діаду, оточену 2 консенсусними мотивами GXSXG (серин у положенні 47) та DXG/A (аспартат у положенні 166). Варіанти I148M та S453I позначені синім кольором.

Окрім жирової тканини, експресія генів була продемонстрована і в печінці [11]; ці дві тканини представляють основні ліпогенні органи організму. Таким чином, відкриття генетичної зв'язку між адипонутрином та печінковим стеатозом підсилює гіпотезу про вплив ферменту на метаболізм тригліцеридів, навіть якщо необхідні додаткові дослідження для кращого визначення його ролі як на фізіологічному рівні. Як патофізіологічного.

Список літератури

Robichon C, Girard J, Postic C. Чи може гіперактивність ліпогенезу призвести до жирової хвороби печінки? Залучення фактора транскрипції ChREBP. Med Sci (Париж) 2008; 24: 841–6. [Google Scholar]
Farrell GC, Larter CZ. Безалкогольна жирова хвороба печінки: від стеатозу до цирозу. Гепатологія 2006; 43: S99–112. [Google Scholar]
Musso G, Gambino R, Bo S, et al. Чи слід включати неалкогольну жирову хворобу печінки у визначення метаболічного синдрому? Порівняльне порівняння з критеріями III групи лікування дорослих у пацієнтів, які не страждають на діабет. Догляд за діабетом 2008; 31: 562–8. [Google Scholar]
Wang MY, Grayburn P, Chen S, et al. Адипогенна здатність та схильність до діабету 2 типу та метаболічного синдрому. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 6139-44. [Google Scholar]
Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, et al. Поширеність стеатозу печінки серед міського населення в США: вплив етнічної приналежності. Гепатологія 2004; 40: 1387–95. [Google Scholar]
Romeo S, Kozlitina J, Xing C, et al. Генетичні зміни в PNPLA3 надають сприйнятливість до неалкогольної жирової хвороби печінки. Nat Genet 2008, 25 вересня в Інтернеті [Google Scholar]
Baulande S, Lasnier F, Lucas M, Pairault J. Adiponutrin, трансмембранний білок, що відповідає новій мРНК, пов'язаній з дієтою та ожирінням, специфічно експресованої в жировій лінії. J Biol Chem 2001; 276: 33336-44. [Google Scholar]
Baulande S, Bean B. Ідентифікація нових генів, пов'язаних з адипогенезом. Med Sci (Париж) 2003; 19: 151–4. [Google Scholar]
Moldes M, Beauregard G, Faraj M, et al. Ген адипонутріну регулюється інсуліном та глюкозою в жировій тканині людини. Eur J Endocrinol 2006; 155: 461–8. [Google Scholar]
Дженкінс CM, Mancuso DJ, Yan W та ін. Ідентифікація, клонування, експресія та очищення трьох нових членів сімейства фосфоліпаз А2 людини, не залежних від кальцію, що володіють активністю триацилгліцерилліпази та ацилгліцерину трансацилази. J Biol Chem 2004; 279: 48968–75. [Google Scholar]
Озеро AC, Sun Y, Li JL та ін. Експресія, регуляція та активність гідролази тригліцеридів членів родини Адіпонутрін. J Lipid Res 2005; 46: 2477–87. [Google Scholar]

Список малюнків

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.